孫天乙，黃圣楷，孫 龍

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，海南 海口 570102）

全世界每年有數(shù)億的患者感染乙型肝炎病毒（HBV），我國是HBV 感染的高發(fā)地區(qū)，各種慢性乙型肝炎向肝硬化進行轉(zhuǎn)變的階段都是以肝纖維化為病理學(xué)基礎(chǔ)的［1］。目前多位專家證實，肝纖維化剛形成的時候進行診療，可以及時有效地逆轉(zhuǎn)疾病的進展［2］。所以，臨床盡早發(fā)現(xiàn)肝纖維化對延緩疾病的進展起到非常關(guān)鍵的作用［3］。近些年來，使用無創(chuàng)性血清學(xué)指標來早期檢測肝纖維化程度是研究的熱點?？偰懼幔╰otal bile acid，TBA）與肝臟組織纖維化的病理程度成正相關(guān)［4，5］。血小板（Platelet，PLT）在臨床上已經(jīng)被證明可以獨立預(yù)測肝臟組織纖維化的病理程度［6］，但是目前關(guān)于總膽汁酸/血小板（TBA/PLT，TRP）診斷慢性HBV 感染患者的報道較少。因此，本研究旨在通過觀察TRP 在不同程度肝纖維化中變化評價其在HBV 感染患者肝纖維化診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2021 年2 月～2022 年12 月感染科收治并完成肝活檢的慢性HBV感染患者160 例，根據(jù)肝組織病理學(xué)的肝纖維化程度分為兩組［7］：非顯著性肝纖維化組（S0-S1）57 例，男性35 例，女性22 例，平均年齡（37.79±9.44）歲；顯著性肝纖維化組（S2-S4）103 例，男性76 例，女性27 例，平均年齡（40.66±10.38）歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）.本次研究已通過本院倫理學(xué)委員會批準。

1.2 納入及排除標準

（1）納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［8］中慢性HBV 感染的診斷標準；②未經(jīng)過抗病毒治療的患者；③年齡在18 歲以上；④已簽署知情同意書。

（2）排除標準：①近半年內(nèi)服用了一些可能影響血常規(guī)及肝功能的藥物；②患有惡性腫瘤的患者；③合并代謝相關(guān)性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等一些其他肝臟疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 臨床指標的檢測 留取患者的靜脈血進行臨床實驗室檢查，登記PLT、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、TBA 等指標，并通過這些血清學(xué)指標來計算出臨床上常用的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，APRI=［AST（U/L）/AST 正常值上限（U/L）/PLT（×109）］×100。FIB-4=年齡×AST/（PLT計數(shù)×（U/L）。

1.3.2 Fibroscan 檢測 所有患者在肝活檢前由同一名有經(jīng)驗的科室醫(yī)生完成Fibroscan 檢測并登記。

1.3.3 肝臟病理學(xué)檢查 嚴格把握肝活檢的適應(yīng)癥及禁忌癥，經(jīng)患者和（或）家屬同意后，行肝活檢穿刺術(shù)，肝臟組織病理由同一名病理科醫(yī)生閱片。根據(jù)肝組織病理學(xué)的肝纖維化程度分為非顯著性肝纖維化組（S0-S1）、顯著性肝纖維化組（S2-S4）。

1.4 臨床觀察指標

（1）比較兩組受檢者的血清學(xué)的結(jié)果，包括TBA、PLT、TRP；（2）分別觀察TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 在不同肝纖維化分期之間的變化情況；（3）分別評估TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 這4 種無創(chuàng)血清學(xué)指標在診斷肝纖維化程度的診斷效能。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TBA、PLT、TRP 水平的比較

顯著性肝纖維化組患者血清中TBA、TRP 水平均高于非顯著性肝纖維化組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且在顯著性肝纖維化組中TRP 的水平高于TBA，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），顯著性肝纖維化組患者血清中PLT 低于非顯著性肝纖維化組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者TBA、PLT、TRP 的比較Tab 1 Comparison of TBA， PLT and TRP between the two groups

2.2 TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 在不同肝纖維化分期的變化

Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TBA、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 均與肝纖維化程度的病理學(xué)分期正相關(guān)（P<0.05），Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PLT 與肝纖維化程度的病理學(xué)分期存在負相關(guān)（P<0.05），見表2。

表2 TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 與肝纖維化程度之間的相關(guān)性分析Tab 2 Correlation analysis of TBA， PLT， TRP， APRI， FIB-4， Fibroscan and degree of liver fibrosis

2.3 TRP 對HBV 相關(guān)肝纖維化診斷的效能評價

TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 這4 種無創(chuàng)肝纖維化診斷指標在診斷肝纖維化程度的特異度分別為82.7%、56.7%、49.6%、63.8%，敏感度分別為51.5%、60.6%、63.6%、75.8%。曲線下面積（AUC）分別為0.692、0.579、0.569、0.687，表明TRP 在診斷肝纖維化程度的效能略高于其他無創(chuàng)肝纖維化診斷指標，見表3、圖1。

圖1 TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 對肝纖維化程度的診斷價值Fig 1 Diagnostic value of TRP， APRI， FIB-4 and Fibroscan for the degree of liver fibrosis

表3 TRP 對HBV 相關(guān)肝纖維化診斷的效能評價Tab 3 Evaluation of the efficacy of TRP in the diagnosis of HBV-related liver fibrosis

3 討論

慢性HBV 感染患者早期起病時癥狀比較隱匿，臨床不易被發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟組織被病毒持續(xù)性刺激，細胞外基化，肝纖質(zhì)不斷地形成并不斷地進行降解，比例發(fā)生失調(diào)，從而形成肝纖維化，最后進一步發(fā)展為肝硬化，甚至發(fā)生肝癌［9］。病情發(fā)展的程度取決于纖維溶解和纖維生成之間的平衡。慢性炎癥和隨后的微循環(huán)障礙，包括微血栓形成是肝纖維化的重要風(fēng)險因素，因此及時監(jiān)測慢性HBV感染的患者的肝纖維進展程度是至關(guān)重要的［10-12］，及早發(fā)現(xiàn)并進行抗病毒治療可以阻止疾病進一步的進展。

目前肝臟穿刺活檢技術(shù)為臨床檢測金標準，但在取樣的過程中容易出現(xiàn)取樣誤差并受觀察者本身主觀判斷影響，檢測過程中患者的依從性差?；颊咧懈哌_3% 會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，死亡率達0.03%［13-15］，因此，選擇一種準確的無創(chuàng)檢測方法對肝纖維化診斷和分期尤為重要。Fibroscan 是目前臨床常用的無創(chuàng)性診斷技術(shù)，但是由于使用該技術(shù)需要特殊的儀器，并且缺乏二維灰度成像B 模式和實時肝臟硬度成像會使得測量結(jié)果不準確，且難以測量肥胖、腹水或肋間狹窄的患者。此外一些新型的無創(chuàng)性的血清學(xué)指標也被用于慢性HBV 感染患者肝纖維化的早期診斷［16-18］。

肝臟是人體內(nèi)最重要的代謝器官，TBA 是膽汁中的主要成分之一，由肝臟分泌產(chǎn)生，大部分經(jīng)過回腸吸收，通過門靜脈進入肝臟，再經(jīng)過膽道重新排入到腸道內(nèi)，少部分會直接通過尿液或者是糞便排出體外。當(dāng)肝臟受各種損傷因素破壞，其正常代謝功能受到阻礙，膽汁就會在肝臟中淤積，血清中的膽汁酸水平便會升高。一項研究顯示，TBA 可用于鑒別早期肝纖維化與晚期肝纖維化。該研究還發(fā)現(xiàn)TBA 隨肝纖維化程度升高而增高，故可考慮將膽汁酸作為肝纖維化程度檢測的指標［19］。本次研究發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的增加血清中TBA 的水平升高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示TBA 與肝纖維化程度存在密切的相關(guān)性。

PLT 是由骨髓中的巨核細胞產(chǎn)生的，血小板減少也是慢性HBV 感染患者中最常見的血液學(xué)問題之一［20-22］。在正常的情況下，肝臟中可以產(chǎn)生PLT生成素，可以和骨髓中的巨核細胞受體進行結(jié)合，促進體內(nèi)的巨核細胞增殖和分裂，從而產(chǎn)生更多的PLT 供機體進行利用，當(dāng)肝臟發(fā)生嚴重纖維化的時候，肝內(nèi)產(chǎn)生的PLT 生成素的數(shù)量會減少，使得PLT 的生成減少，并且會激活體內(nèi)單核吞噬細胞系統(tǒng)，使得體內(nèi)的PLT 在脾臟大量被破壞，機體內(nèi)的血小板數(shù)量下降。很多研究也已經(jīng)表明了PLT 是預(yù)測肝纖維化程度的重要指標。本研究的結(jié)果也提示隨著肝纖維化程度的增加，血清中PLT 的水平降低，且與肝纖維化程度的病理學(xué)分期存在負相關(guān)（P<0.05）。

既往有研究單獨使用TBA 或者是PLT 來檢測不同分期的肝纖維化程度，但未有研究將二者聯(lián)合一起來進行檢測肝纖維化程度。本研究以160 例HBV 患者為研究對象，觀察TRP 在不同程度肝纖維化中變化，評價其在HBV 感染患者肝纖維化診斷中的價值，并以APRI、FIB-4、Fibroscan 評估其診斷效能。結(jié)果顯示，TRP 的水平隨著肝纖維化程度的增加而增加，與肝纖維化程度的病理學(xué)分期正相關(guān)（P<0.05），TRP 在診斷顯著性肝纖維化的方面AUC 為0.692，截斷值為0.015，敏感度為51.5%，特異度為82.7%，診斷效能略高于APRI、FIB-4、Fibroscan，且具有簡單化、可視性、患者依從性相對較高的優(yōu)點，其有望在日后的臨床工作中進行推廣、應(yīng)用。

由于臨床樣本量較少，尚未能夠確立TRP 診斷HBV 相關(guān)肝纖維化的最佳閾值，希望在今后的工作中開展多中心、隨機對照研究以提供更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，并對其內(nèi)在機制進行進一步研究探討。

作者貢獻度說明：

孫天乙：進行文章構(gòu)思設(shè)計，整理資料，撰寫論文，孫龍：負責(zé)文章的質(zhì)控及審校，對文章整體負責(zé)；黃圣楷：收集資料。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。