肖 祥,吳宣諭,任益鋒,付 西,由鳳鳴,2,李雪珂
(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所,四川 成都 610075)
方書之祖《傷寒論》所載方劑被譽為經(jīng)方,第262條:“傷寒瘀熱在里,身必黃,麻黃連翹赤小豆湯主之?!闭撌隽藵駸狳S疸兼表證的病機(jī),并提出以麻黃連翹赤小豆湯為其主治方。隨后世發(fā)展,本方廣泛用于肝膽系、腎系及中醫(yī)外科病證。近年來相關(guān)研究表明其在肺系病證也有極大潛力,體現(xiàn)中醫(yī)“異病同治”辨證論治的特色[1-4]。系統(tǒng)梳理麻黃連翹赤小豆湯研究進(jìn)展,深入闡述其病機(jī)證候,有助于進(jìn)一步豐富其適應(yīng)病種。CiteSpace能系統(tǒng)、規(guī)范、準(zhǔn)確地回顧領(lǐng)域發(fā)展動態(tài)并預(yù)測未來研究趨勢[5]。本研究使用CiteSpace可視化分析麻黃連翹赤小豆湯研究熱點與趨勢,根據(jù)研究結(jié)果為經(jīng)方現(xiàn)代化提供一定建議。
1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2022年10月17日,語種為中文。各數(shù)據(jù)庫檢索式:中國知網(wǎng)為SU=(麻黃連翹赤小豆+麻黃連軺赤小豆);萬方數(shù)據(jù)庫為主題=(麻黃連翹赤小豆OR麻黃連軺赤小豆);維普數(shù)據(jù)庫為M=(麻黃連翹赤小豆OR麻黃連軺赤小豆);中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫為(“麻黃連翹赤小豆湯”[加權(quán):擴(kuò)展])OR(“麻黃連翹赤小豆”[常用字段:智能]OR“麻黃連軺赤小豆”[常用字段:智能])。檢索結(jié)果以Endnote形式導(dǎo)出為“txt”文件。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究主題為麻黃連翹赤小豆湯的期刊/學(xué)位論文。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)非期刊/學(xué)位論文;(3)語種非中文。
1.4 數(shù)據(jù)清洗與校驗 將檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote 20進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,將納入文獻(xiàn)以“txt”格式從Endnote 20導(dǎo)出,使用Microsoft Excel 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和校驗,校驗格式參考CNKI_Refworks。校正關(guān)鍵詞、作者、單位和期刊名稱。對關(guān)鍵詞中的多詞同義現(xiàn)象進(jìn)行統(tǒng)一化表達(dá)。機(jī)構(gòu)若為醫(yī)療機(jī)構(gòu)則統(tǒng)一規(guī)范為醫(yī)院級別,若為高校則統(tǒng)一規(guī)范為學(xué)校級別。(見表1)因CiteSpace僅支持分析來自CNKI的數(shù)據(jù),故將數(shù)據(jù)庫來源字段統(tǒng)一表達(dá)為“CNKI”[6]。校驗后文件以“download.txt”命名。
表1 主要關(guān)鍵詞校正策略
1.5 研究熱點可視化分析 使用Microsoft Excel 2019分析年發(fā)文量與發(fā)文期刊,將“download.txt”文件導(dǎo)入CiteSpace分析作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞(共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn))。納入的第1篇文獻(xiàn)發(fā)表于1962年,此后20余年內(nèi)發(fā)文量極少,故僅分析1982年起發(fā)表的695篇文獻(xiàn)。近年來麻黃連翹赤小豆湯逐漸用于肺系病證,故對此類文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析以準(zhǔn)確預(yù)測未來研究趨勢。CiteSpace參數(shù):時間跨度1982年1月至2022年10月(亞組分析1985年1月至2022年10月),時間切片2年。節(jié)點類型依次選擇作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞。篩選標(biāo)準(zhǔn)g-index,k=30(亞組g-index,k=25)。網(wǎng)絡(luò)修剪方式pathfinder和pruning sliced networks。對于聚類分析,當(dāng)模塊聚類值(Q)>0.3時聚類有效,平均輪廓值(S)>0.5時聚類合理,S>0.7時聚類可信[7]。根據(jù)普萊斯定律計算核心作者最低發(fā)文量(M為核心作者最低發(fā)文量;Mmax為發(fā)文量最高的作者的發(fā)文數(shù)),統(tǒng)計核心作者人數(shù)、核心作者平均發(fā)文量及核心作者發(fā)文量占總發(fā)文量的比值,比值大于50%提示有穩(wěn)定核心作者群[8]。
2.1 納入文獻(xiàn)概況 檢索到1 646篇文獻(xiàn),經(jīng)Endnote去除844篇重復(fù)文獻(xiàn),進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)后納入710篇文獻(xiàn),其中治療腎系、中醫(yī)外科、肝膽系與肺系病證文獻(xiàn)數(shù)分別為251篇、249篇、119篇與62篇。麻黃連翹赤小豆湯研究進(jìn)展與趨勢可視化分析流程圖見圖1。
圖1 麻黃連翹赤小豆湯研究進(jìn)展與趨勢可視化分析流程圖
2.2 年發(fā)文量分析 納入文獻(xiàn)發(fā)文時間跨度為1962—2022年,整體呈上升趨勢,且近3年年發(fā)文量均>35篇,說明麻黃連翹赤小豆湯近年來越來越受到重視。治療腎系和肝膽系病證的文獻(xiàn)發(fā)文趨勢較平穩(wěn),說明相關(guān)研究處于平臺期;治療中醫(yī)外科病證的文獻(xiàn)發(fā)文量自2006年起逐年上漲,2020年達(dá)到高峰,在此期間累計發(fā)文182篇,說明近年相關(guān)研究發(fā)展較快,為研究熱點;治療肺系病證的文獻(xiàn)發(fā)文量自2006年起逐年上升,至今發(fā)文54篇,說明近年相關(guān)研究發(fā)展較快,未來研究可能集中于此。(見圖2)
圖2 麻黃連翹赤小豆湯主題相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文趨勢圖
2.3 發(fā)文期刊分析 納入的710篇文獻(xiàn)來源于203本期刊/高校學(xué)位論文,發(fā)文量≥5篇的期刊有44種,其中9種期刊發(fā)文量≥15篇。發(fā)文量排名前5的期刊分別為《四川中醫(yī)》《河南中醫(yī)》《中華中醫(yī)藥雜志》《國醫(yī)論壇》《新中醫(yī)》,說明麻黃連翹赤小豆湯相關(guān)文獻(xiàn)主要發(fā)表于中醫(yī)藥類期刊。9本高發(fā)文量期刊中僅5本為核心期刊,而中文核心期刊僅2本。(見表2)
表2 麻黃連翹赤小豆湯主題發(fā)文量≥15 篇的期刊信息
2.4 麻黃連翹赤小豆湯研究熱點分析
2.4.1 作者共現(xiàn)分析 作者共現(xiàn)知識圖譜由600個節(jié)點和301條邊組成。發(fā)文量≥4篇的作者有13位,張元林為最高產(chǎn)作者。根據(jù)普萊斯定律計算核心作者最低發(fā)文量為1.98篇,取整數(shù)為2。故核心作者數(shù)為74,由于部分核心作者之間存在合作關(guān)系,經(jīng)統(tǒng)計核心作者總發(fā)文量為144篇,核心作者平均發(fā)文2.55篇,發(fā)文量占總文獻(xiàn)的20.28%(144/710),說明該主題領(lǐng)域尚未形成核心作者群。目前已形成以張元林、周春祥、夏淋霞及鄭豐杰等的團(tuán)隊為代表的主要研究團(tuán)隊,但各團(tuán)隊間尚未形成合作網(wǎng)絡(luò)。(見表3、圖3)
圖3 作者共現(xiàn)知識圖譜
表3 麻黃連翹赤小豆湯主題研究高產(chǎn)作者發(fā)文量
2.4.2 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)知識圖譜由413個節(jié)點和154條邊構(gòu)成,可見以北京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)和廣州中醫(yī)藥大學(xué)為代表的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)已初步形成,北京中醫(yī)藥大學(xué)處于核心位置,但合作網(wǎng)絡(luò)尚不成熟,僅部分高校及其附屬醫(yī)院展開了合作。發(fā)文量≥15篇的高產(chǎn)機(jī)構(gòu)有6家。(見圖4、表4)
圖4 研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)知識圖譜
表4 麻黃連翹赤小豆湯主題研究高產(chǎn)機(jī)構(gòu)發(fā)文量
2.4.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識圖譜由560個節(jié)點和1 865條邊構(gòu)成(見圖5),頻數(shù)≥30的高頻關(guān)鍵詞有16個,麻黃連翹赤小豆湯、中醫(yī)治療、傷寒論、名醫(yī)經(jīng)驗、經(jīng)方、臨床應(yīng)用、蕁麻疹、腎小球腎炎、醫(yī)案和黃疸為排名前10的關(guān)鍵詞。(見表5)林國彬等[9]發(fā)現(xiàn)麻黃連翹赤小豆湯可顯著改善急性腎小球腎炎患者腎功能指標(biāo)、血清炎癥指標(biāo)、紅細(xì)胞沉降率和免疫功能指標(biāo)。關(guān)吉利等[10]發(fā)現(xiàn)麻黃連翹赤小豆湯能顯著改善慢性蕁麻疹患者的蕁麻疹活動性評分和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分;張新蓮[11]發(fā)現(xiàn)麻黃連翹赤小豆湯治療慢性蕁麻疹有效率顯著高于常規(guī)抗組胺治療,能更好地改善患者癥狀積分。楊琨等[12]基于“肺朝百脈、主治節(jié)”創(chuàng)新提出霧化吸入麻黃連翹赤小豆湯治療黃疸,為其臨床應(yīng)用提供了新思路。
圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜
表5 高頻關(guān)鍵詞(頻數(shù)≥30)
2.4.4 關(guān)鍵詞聚類分析 得到12個有效聚類(Q=0.582 7,S=0.554 1)(見圖6),聚類結(jié)果以時間線圖譜形式可視化展示(見圖7)。其中9個關(guān)鍵聚類顯示相關(guān)研究集中于臨床病癥、中醫(yī)治療和實驗研究。麻黃連翹赤小豆湯主要用于瘙癢(#1)、發(fā)熱(#5)、咳嗽(#8)等病癥的臨床治療(節(jié)點數(shù)≥20,S>0.7)(見表6),且這3個聚類時間跨度均超過30年,臨床研究表明此方能改善蕁麻疹、濕疹、膽汁淤積和尿毒癥等引起的皮膚瘙癢[13-16],治療各類發(fā)熱性疾病[17-19]及濕熱郁肺型咳嗽[20-21]。
圖6 關(guān)鍵詞聚類圖譜
圖7 關(guān)鍵詞時間線圖譜
表6 關(guān)鍵詞聚類信息
實驗研究也是研究熱點之一,主要集中于本方保護(hù)腎臟、抗瘙癢和保肝退黃機(jī)制研究。保護(hù)腎臟機(jī)制包括:降低腎病大鼠血清中的IL-6、IL-8、IL-21、IL-1β,調(diào)控免疫反應(yīng);抑制Bcl-2、Bax、MMP、TNF-α和TNF-β表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡[22-24]??桂W機(jī)制包括:(1)穩(wěn)定肥大細(xì)胞,減少其脫顆粒及釋放組胺,從而抑制IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)及伴隨的瘙癢反應(yīng);(2)抑制5-羥色胺(5-HT)所致瘙癢模型大鼠C3—C5段脊髓中5-羥色胺受體1A(5-HT1A)-胃泌素釋放肽受體(GRPR)對瘙癢信號的協(xié)同傳導(dǎo)作用;(3)抑制膽汁淤積瘙癢模型大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元表面蛋白酶激活受體2(PAR2)及瞬時受體電位陽離子通道香草酸亞家族成員1(TRPV1)的表達(dá),通過降低胞外Ca2+內(nèi)流而抑制瘙癢信號的傳導(dǎo);(4)下調(diào)神經(jīng)元表面PAR2及瞬時受體電位離子通道1(TRPA1)的表達(dá),調(diào)控非組胺依賴性神經(jīng)信號傳導(dǎo),從而抑制特應(yīng)性皮炎瘙癢癥狀[16,25-31]。保肝退黃機(jī)制包括:抑制急性肝損傷小鼠模型脂質(zhì)過氧化反應(yīng),抑制NF-κBp65、COX-2表達(dá),從而降低肝臟指數(shù)、膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶[32-34]。(見圖8)
圖8 麻黃連翹赤小豆湯主治病證及作用機(jī)制概要
2.4.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 得到21個突現(xiàn)關(guān)鍵詞,突現(xiàn)強度前3的分別為“名醫(yī)經(jīng)驗”(2014—2022年)、“醫(yī)案”(2004—2012年)和“中醫(yī)治療”(1989—1999年),說明“名醫(yī)經(jīng)驗”是目前最主要的研究熱點,也從側(cè)面說明目前本方缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)。早期階段(1982—2000年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞以腎病、中醫(yī)證候、臨床治療為主;中期階段(2001—2010年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞為醫(yī)案、黃疸和張仲景,說明本階段關(guān)注張仲景學(xué)術(shù)思想傳承,但開創(chuàng)性研究較少;近期階段(2011—2022年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞以中醫(yī)外科病證、中醫(yī)證治思想、臨床研究和文獻(xiàn)研究為主。本方相關(guān)研究主要為臨床研究,研究熱點病種經(jīng)歷了“腎病-黃疸-中醫(yī)外科病證”這一變革,研究方向大致呈“臨床治療-張仲景學(xué)術(shù)傳承-辨證論治”的變化。(見圖9)
圖9 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜
2.5 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證研究熱點分析
2.5.1 核心作者分布 作者共現(xiàn)知識圖譜由128個節(jié)點和165條邊組成。(見圖10)最高產(chǎn)作者為張元林。根據(jù)普萊斯定律計算核心作者最低發(fā)文量為1.67篇,故有18位核心作者。(見表7)對納入的62篇文章題錄逐條統(tǒng)計最終得出核心作者發(fā)文量為18篇,其發(fā)文量占總發(fā)文量的比例為29.03%(18/62),故該領(lǐng)域尚未形成核心作者群。
表7 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證文獻(xiàn)核心作者
2.5.2 發(fā)文機(jī)構(gòu)分布 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)知識圖譜由57個節(jié)點和29條邊組成(見圖11),說明尚未形成合作網(wǎng)絡(luò)。發(fā)文排名前3的機(jī)構(gòu)是江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學(xué)和高陽縣醫(yī)院(見表8)。形成了2個跨省合作團(tuán)隊:(1)山東中醫(yī)藥大學(xué)與浙江中醫(yī)藥大學(xué)、浙江省中醫(yī)藥研究院合作;(2)中國中醫(yī)科學(xué)院與陜西中醫(yī)藥大學(xué)、陜西省中醫(yī)醫(yī)院合作。其余合作團(tuán)隊均為省內(nèi)機(jī)構(gòu)的合作,說明目前本方防治肺系病證的研究尚未實現(xiàn)大范圍、多機(jī)構(gòu)合作。值得注意的是,出現(xiàn)了高校附屬醫(yī)院與社會企業(yè)、地方醫(yī)院與軍區(qū)醫(yī)院間的合作團(tuán)隊,說明本方防治肺系病證的研究可能具有一定公共社會價值。
圖11 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證機(jī)構(gòu)共現(xiàn)知識圖譜
表8 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證高產(chǎn)機(jī)構(gòu)
2.5.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識圖譜由114個節(jié)點和315條邊構(gòu)成。(見圖12)共9個關(guān)鍵詞頻數(shù)≥5。(見表9)麻黃連翹赤小豆湯、咳嗽、濕熱證、臨床應(yīng)用、支氣管哮喘與變應(yīng)性鼻炎為排名前6的關(guān)鍵詞。臨床研究表明本方不僅能改善濕熱型咳嗽患者的咳痰、咽癢、口黏膩等癥狀[35-36],還能改善支氣管哮喘患者的肺功能[1-2,37-41]和變應(yīng)性鼻炎患者的鼻塞、噴嚏和流涕等癥狀[42-44]?;A(chǔ)研究亦證實此方可良好地抗Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[25]。(見圖8)
圖12 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜
表9 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證主題研究高頻關(guān)鍵詞
2.5.4 關(guān)鍵詞聚類分析 得到8個有效聚類(Q=0.577 7,S=0.830 7)(見圖13、表10),以時間線圖譜可視化展示。(見圖14)研究集中于臨床病證、病因病機(jī)、中醫(yī)治療。臨床病證方面,本方主要用于變應(yīng)性鼻炎(#3)、支氣管哮喘(#6)、感冒(#7)。變應(yīng)性鼻炎自2006年起至今均為研究熱點,支氣管哮喘持續(xù)時間為2013—2019年,感冒僅在2013年出現(xiàn),說明變應(yīng)性鼻炎是當(dāng)下研究熱點。病因病機(jī)方面,主要集中在濕邪(#1),可能原因是濕邪既是肺系病證重要病理因素,也屬本方主治范疇。中醫(yī)治療方面,主要有辨證論治(#2)、止咳八味飲(#4)和臨床療效(#5)。
圖13 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關(guān)鍵詞聚類圖譜
圖14 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關(guān)鍵詞時間線圖譜
表10 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證的關(guān)鍵詞聚類
2.5.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 得到13個突現(xiàn)關(guān)鍵詞,其中變應(yīng)性鼻炎突現(xiàn)強度最大。早期階段(1985—2000年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞主要為中醫(yī)治療和臨床應(yīng)用;中期階段(2001—2010年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞主要為臨床病證,包括蕁麻疹、喘證和黃疸;近期階段(2011—2022年)突現(xiàn)關(guān)鍵詞主要為臨床病證、中醫(yī)治療和作用機(jī)制。說明喘證、感冒和變應(yīng)性鼻炎曾是本領(lǐng)域研究熱點,近3年咳嗽和支氣管哮喘逐漸成為研究熱點。此外,本領(lǐng)域的研究層次開始從臨床療效向作用機(jī)制深入。(見圖15)
圖15 麻黃連翹赤小豆湯治療肺系病證關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜
3.1 麻黃連翹赤小豆湯研究熱點與趨勢 本研究通過文獻(xiàn)計量學(xué)對麻黃連翹赤小豆湯相關(guān)文獻(xiàn)的研究現(xiàn)狀與熱點進(jìn)行可視化分析,并預(yù)測其研究趨勢。麻黃連翹赤小豆湯相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文整體呈上升趨勢,說明本方逐步受到我國學(xué)者重視。根據(jù)年發(fā)文量來看,中醫(yī)外科病證是本方目前研究熱點,肺系病證是其未來研究趨勢。中醫(yī)外科病證方面,相關(guān)文獻(xiàn)主要集中于風(fēng)熱型蕁麻疹[10]、濕熱型濕疹[45]、瘀熱型銀屑病[46]等瘙癢性皮膚病證的臨床研究、名醫(yī)經(jīng)驗、醫(yī)案等,以及特應(yīng)性皮炎的實驗研究。而上述病證引起的瘙癢常給患者造成巨大的身心和經(jīng)濟(jì)壓力,已成為日益嚴(yán)重的社會性問題,推測這可能是中醫(yī)外科病證為本方當(dāng)下研究熱點的重要原因。肺系病證方面,相關(guān)文獻(xiàn)主要集中于濕熱型支氣管哮喘[37]、肺經(jīng)郁熱型變應(yīng)性鼻炎[43]和濕熱型咳嗽[36]等的臨床研究、理論探討、名醫(yī)經(jīng)驗、醫(yī)案等。
3.2 以麻黃連翹赤小豆湯為代表的中醫(yī)經(jīng)方現(xiàn)代化研究展望 開展中醫(yī)經(jīng)方研究的作者和單位分散,尚未形成完備合作網(wǎng)絡(luò),建議各團(tuán)隊和機(jī)構(gòu)積極合作,擴(kuò)大研究區(qū)域,提高研究可信度。此外,醫(yī)工聯(lián)合是當(dāng)下熱門方向,也是未來重要趨勢,經(jīng)方現(xiàn)代化研究亟需發(fā)揮多學(xué)科交叉優(yōu)勢。故建議建立多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)。循證醫(yī)學(xué)重視高質(zhì)量臨床證據(jù),為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展帶來了新的思路和方法,因此,建議遵循現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展客觀趨勢,恰當(dāng)運用循證醫(yī)學(xué)方法,構(gòu)建經(jīng)方防治重大疾病循證體系以促進(jìn)經(jīng)方現(xiàn)代化[47]。目前圍繞中醫(yī)經(jīng)方展開的基礎(chǔ)研究有限,其在各疾病中發(fā)揮的具體生物學(xué)效應(yīng)仍不清楚,建議借助現(xiàn)代先進(jìn)生物學(xué)技術(shù)闡明經(jīng)方具體作用機(jī)制,促進(jìn)經(jīng)方臨床轉(zhuǎn)化。
麻黃連翹赤小豆湯用于多系統(tǒng)病證,中醫(yī)外科病證是目前研究熱點,肺系病證可能是未來研究趨勢。根據(jù)研究結(jié)果對經(jīng)方現(xiàn)代化提出如下展望:(1)建立多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò);(2)借助循證理念構(gòu)建經(jīng)方防治重大疾病循證體系;(3)開展高質(zhì)量基礎(chǔ)研究以促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。