黃勁松，賀喜常

（湖南中醫(yī)藥高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院/湖南省直中醫(yī)醫(yī)院，湖南 株洲 412000）

甲狀腺癌是頭頸部一種常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，女性多見，臨床上主要表現(xiàn)為甲狀腺結節(jié)，頸部腫脹，吞咽及呼吸困難等癥狀。本病與人體長期缺碘或攝入過量、內分泌功能紊亂、電離輻射及基因突變等因素密切相關[1]。據報道[2]，甲狀腺癌是目前我國發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌約占90%，主要包括甲狀腺乳頭癌、甲狀腺濾泡癌。手術治療是目前最有效的治療手段，但術后并發(fā)癥較多，嚴重影響患者術后的生活質量，西醫(yī)常用左甲狀腺素鈉作為術后常規(guī)的對癥支持治療，但療效相對有限[3]。

中醫(yī)學將甲狀腺癌歸屬“癌病”“癭瘤”“石癭”范疇，認為本病與情志關系密切。情志內傷，肝失疏泄，氣機逆亂，氣血運行失調，氣滯、血瘀、痰濁蘊結于頸前而為病。而手術后期，久病入絡，癌毒深伏血分，多表現(xiàn)為痰瘀互結，癌毒殘留，兼夾手術后正氣虧虛。因此氣虛痰瘀為甲狀腺癌術后主要證型之一，治療上常以益氣活血、化痰散結為原則。益氣消瘰飲為我院治療甲狀腺癌術后常用的經驗方，具有益氣活血、化痰散結的功效，在臨床上取得了較好療效。因此，本研究考察益氣消瘰飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片對分化型甲狀腺癌術后氣虛痰瘀證患者的臨床療效及其可能的作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）腫瘤學臨床實踐指南甲狀腺癌（2015）[4]相關診斷標準，患者均行甲狀腺全切術，或近全切術，同時行中央區(qū)淋巴結清掃術，病理學結果均為分化型甲狀腺癌。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 參照《應用德爾菲法確立甲狀腺癌中醫(yī)證候的調查研究》[5]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]擬定。主癥：神疲乏力，少氣懶言，頭暈目眩，肢體困重，頸部手術部位腫脹刺痛；次癥：聲音嘶啞，面色無華或晦暗，胸悶心悸，小便頻數，大便黏；舌脈：舌暗紅或有紫斑，苔白膩，舌下絡脈紫黯或增粗，脈細澀或滑。符合主癥2項，次癥2項，結合舌脈，即可診斷。

1.2 納入標準 （1）滿足中西醫(yī)診斷標準，同時病理學檢查符合分化型甲狀腺癌；（2）經手術切除治療，包括甲狀腺全切術，或近全切除術，同時行中央區(qū)淋巴結清掃術；（3）年齡20～70歲，性別不限；（4）神志清楚，精神狀態(tài)一般，生命體征穩(wěn)定，具有一定的理解和表達能力；（5）預計生存時間大于10年；（6）卡氏評分≥70分；（7）符合美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committeeon Cancer, AJCC）分期標準Ⅰ～Ⅱ期；（8）患者及其家屬了解本研究，自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）合并精神心理疾病者；（2）合并甲狀腺結節(jié)、甲狀腺囊腫等其他甲狀腺疾病者；（3）伴有癌細胞遠處轉移者；（4）合并其他惡性腫瘤者；（5）合并嚴重心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)疾??；（6）處于妊娠期，或哺乳期；（7）近期參與其他藥物臨床試驗；（8）對研究藥物過敏、不耐受或出現(xiàn)嚴重不良反應。

1.4 剔除、脫落標準 （1）依從性差，未規(guī)律服藥或違背本研究方案；（2）治療期間出現(xiàn)過敏、不耐受或嚴重不良反應；（3）自愿退出本研究。

1.5 研究對象 選取2021年2月至2022年11月湖南省直中醫(yī)醫(yī)院門診及病房治療的分化型甲狀腺癌術后氣虛痰瘀證患者80例。采用隨機數字表法分為對照組和治療組，每組40例，剔除和脫落共5例，其中對照組3例，治療組2例，最終分別納入37、38例。本研究經湖南省直中醫(yī)醫(yī)院倫理審查委員會批準（HN-LL-KYSB-2021-246）。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 患者采用常規(guī)西醫(yī)治療，口服左甲狀腺素鈉片[商品名：優(yōu)甲樂，默克制藥（江蘇）有限公司，國藥準字：H20160059，規(guī)格：50 μg/片]。用法：依據患者甲狀腺功能微調劑量，1次/d，2片/次，早餐前30 min口服。治療1個月。

1.6.2 治療組 患者在對照組基礎上服用益氣消瘰飲，方藥組成：浙貝母30 g，熟地黃20 g，黃芪、太子參、丹參、瓜蔞殼各15 g，香附12 g，陳皮、連翹、海藻、昆布、青皮、皂角刺、貓爪草、川芎、法半夏、當歸、夏枯草各10 g，小茴香、柴胡各5 g?？筛鶕颊甙Y狀，隨證加減。藥材購自湖南省直中醫(yī)醫(yī)院中藥房，質量均符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定，并由湖南省直中醫(yī)醫(yī)院中藥房代煎，先武火后文火熬制成200 mL藥液，等體積分裝為2袋，100 mL/袋，每日早晚餐后30 min各溫服1袋。治療1個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候積分 以中醫(yī)診斷標準為基礎，主癥包括：神疲乏力；少氣懶言；頭暈目眩；肢體困重；頸部手術部位腫脹刺痛。次癥包括：聲音嘶?。幻嫔珶o華或晦暗；胸悶心悸；小便頻數；大便黏；舌暗紅或有紫斑，苔白膩；舌下絡脈紫黯或增粗；脈細澀或滑。根據患者的病情程度，主癥、次癥均設定為4個等級，分別為無、輕、中、重，前者分別對應為0、2、4、6分，后者分別對應0、1、2、3分，中醫(yī)證候積分為0～54分，積分越高，表示氣虛痰瘀證程度越高。治療前后各評估1次。

1.7.2 甲狀腺相關激素水平 治療前后分別取患者清晨空腹時靜脈血于肝素抗凝管內，3 500 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），分離血漿。采用全自動分析儀測定血漿中游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine3, FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine4, FT4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）含量。

1.7.3 甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）水平 治療前后分別取患者清晨空腹時靜脈血于肝素抗凝管內，3 500 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），分離血漿。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定Tg含量。人Tg的ELISA試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司（批號QY-S3301）。按試劑盒的說明書進行操作。

1.7.4 癌癥生活質量量表（EORTC QLQ-C30）評分 采用EORTC QLQ-C30評分[7]綜合評估癌癥患者日常生活質量。該量表是目前用于評估癌癥患者生活質量最常用的量表之一，共包含3個部分，共30個條目。第一部分包含功能維度5個方面（身體功能、角色功能、認知功能、情感功能和社會功能）；第二部分包含癥狀維度9個方面（疲勞、疼痛、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘、腹瀉和經濟情況）；第三部分為總體健康維度。其中，條目29、30分為7個等級，根據其回答選項，計分為1～7分。其他條目分為4個等級，從沒有、有一點、較多至很多，評分時，直接評1～4分。評分越高說明癌癥患者不適越多，生活質量越差。治療前后各評估1次。

1.7.5 甲狀腺癌特異性生活質量量表（THYCA-QoL）評分 采用THYCA-QoL評分[8]評估甲狀腺癌患者術后日常生活質量。該量表由24個條目組成，分別從神經肌肉、聲音、注意力、喉嚨、口腔、心理、感覺7個維度和瘢痕、寒冷、刺痛、體質量增加、頭痛、焦慮6個單項來評價甲狀腺癌患者術后的生活質量，每個條目分值為1～4分，1分代表“根本沒有”，4分代表“非常多”，評分越高說明甲狀腺癌患者存在越多的不適主訴，代表甲狀腺癌患者特異性生活質量越差。治療前后各評估1次。

1.7.6 卡氏功能狀態(tài)評分 采用卡氏功能狀態(tài)評分量表（KPS）評分[9]，綜合評估甲狀腺癌患者術后健康功能狀況。正常，無癥狀和體征計100分；能進行正?；顒樱休p微癥狀和體征計90分；勉強進行正?；顒?，有一些癥狀或體征計80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作計70分；生活能大部分自理，但偶爾需別人幫助計60分；常需照料計50分；生活不能自理，需特別照顧和幫助計40分；生活嚴重不能自理計30分；病重，需住院和積極支持治療計20分；重危，臨近死亡計10分；死亡計0分。評分越低代表患者健康功能狀況越差。治療前后各評估1次。

1.8 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]擬定。（1）痊愈：患者臨床癥狀及相關陽性體征基本消失；（2）顯效：患者臨床癥狀及相關陽性體征有顯著的緩解，較治療前緩解75%以上；（3）有效：患者臨床癥狀及相關陽性體征有一定的緩解，較治療前緩解50%以上，但仍影響生活；（4）無效：患者臨床癥狀及相關陽性體征無任何改善或加重。總有效率=（痊愈+顯效+好轉）/總例數×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 通過SPSS25.0軟件進行處理，計數資料以例和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布以“均數±標準差”（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 研究完成情況 對照組脫落3例，治療組脫落2例，最終對照組納入37例，治療組納入38例。

2.2 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為89.47%（34/38），對照組總有效率為70.27%（26/37），治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.01）；治療后，治療組患者中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 37 22.56±2.90 15.19±2.50 11.912 0.000治療組 38 23.24±2.86 9.66±1.87 24.951 0.000 t 1.053 10.835 P 0.295 0.000

2.5 兩組患者治療前后甲狀腺相關激素水平比較 兩組患者治療前血漿FT3、FT4、TSH含量水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者血漿FT3、FT4含量水平均較治療前升高（P＜0.01），TSH含量水平較治療前降低（P＜0.01）；治療后，治療組患者血漿FT3、FT4含量水平高于對照組（P＜0.01），TSH含量水平低于對照組（P＜0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后甲狀腺相關激素水平比較（±s，μg/L）

表4 兩組患者治療前后甲狀腺相關激素水平比較（±s，μg/L）

注：與治療前比較，aP＜0.01。

FT3 FT4 TSH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 37 2.10±0.65 4.32±0.36a 7.51±0.54 16.86±2.51a 2.60±0.54 0.22±0.04a治療組 38 2.15±0.74 5.89±0.32a 7.26±0.59 20.92±3.12a 2.62±0.58 0.12±0.03a t 0.274 19.618 1.987 6.194 0.170 11.112 P 0.785 0.000 0.050 0.000 0.865 0.000組別 n

2.6 兩組患者治療前后甲狀腺球蛋白水平比較 兩組患者治療前血漿Tg含量水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者血漿Tg含量水平均較治療前降低（P＜0.01）；治療后，治療組患者血漿Tg含量水平低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后甲狀腺球蛋白水平比較 （±s，μg/L）

表5 兩組患者治療前后甲狀腺球蛋白水平比較 （±s，μg/L）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 37 0.32±0.11 0.23±0.09 3.774 0.000治療組 38 0.31±0.11 0.17±0.06 7.171 0.000 t 0.051 3.148 P 0.960 0.020

2.7 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分比較 兩組患者治療前EORTC QLQ-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者EORTC QLQ-C30評分均較治療前降低（P＜0.01）；治療后，治療組患者EORTC QLQC30評分低于對照組（P＜0.01）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30 評分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30 評分比較（±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 37 73.82±6.44 62.85±4.28 8.870 0.000治療組 38 75.47±6.81 53.09±3.97 17.848 0.000 t 1.113 10.243 P 0.269 0.000

2.8 兩組患者治療前后THYCA-QoL評分比較 兩組患者治療前THYCA-QoL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者THYCA-QoL評分均較治療前降低（P＜0.01）；治療后，治療組患者THYCA-QoL評分低于對照組（P＜0.01）。（見表7）

表7 兩組患者治療前后THYCA-QoL 評分比較 （±s，分）

表7 兩組患者治療前后THYCA-QoL 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 37 38.32±5.84 27.13±3.42 10.356 0.000治療組 38 40.57±4.40 19.94±2.39 25.905 0.000 t 1.944 10.575 P 0.055 0.000

2.9 兩組患者治療前后KPS評分比較 兩組患者治療前KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者KPS評分均較治療前升高（P＜0.01）；治療后，治療組患者KPS評分高于對照組（P＜0.01）。（見表8）

表8 兩組患者治療前后KPS 評分比較 （±s，分）

表8 兩組患者治療前后KPS 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 37 81.94±3.20 89.57±3.91 9.413 0.000治療組 38 80.60±3.60 94.91±2.77 19.597 0.000 t 1.755 6.842 P 0.083 0.000

3 討 論

甲狀腺癌是源自于甲狀腺濾泡上皮細胞及濾泡旁上皮細胞的一種內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。分化型甲狀腺癌是最常見的病理類型，約占90%[10]?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）持續(xù)/復發(fā)及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019》[11]表明，甲狀腺癌與碘攝入情況、內分泌功能紊亂、輻射及基因突變等因素密切相關?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[12]指出，外科手術切除是目前臨床上針對分化型甲狀腺癌最常用的治療手段。但由于人體內甲狀腺激素與TSH之間存在正負反饋調節(jié)，當甲狀腺全切或近全切時，體內無法產生足夠甲狀腺激素，可促進甲狀腺與垂體之間的正反饋調節(jié)，引起垂體前葉分泌TSH增加，刺激殘留的甲狀腺細胞生長，容易引起甲狀腺癌術后復發(fā)。因此，分化型甲狀腺癌患者術后需常規(guī)補充甲狀腺激素，抑制垂體前葉分泌TSH，降低復發(fā)率，但效果相對單一，往往達不到預期臨床效果，從而限制了其作用。循證醫(yī)學指出，西醫(yī)治療分化型甲狀腺癌術后臨床療效相對有限，故中西醫(yī)聯(lián)合用藥模式可能取得更好的臨床療效。

甲狀腺癌在中醫(yī)學上歸屬“癌病”“癭瘤”“石癭”范疇，病機可概括為“氣”“瘀”“痰”“毒”?！稘健ぐ`瘤論治》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉?！逼湔J為本病的產生多與情志有關。情志內傷，肝失疏泄，調達失暢，氣機郁滯，則津停血瘀，日久化熱生痰傷陰，壅滯于頸前而發(fā)病。甲狀腺癌術后，人體元氣耗傷，氣虛血運無力，進一步加重氣滯血瘀痰凝癥狀，病情反復，形成惡性循環(huán)[13]。因此，痰瘀互結，癌毒殘留，兼夾正氣虧虛是分化型甲狀腺癌術后的關鍵病機，治療上應標本兼顧，整體審察，當以益氣活血、化痰散結為總則，同時當辨明是否有兼證及變證。本病多兼氣滯、痰熱、陽虛等證，可隨證加減。益氣消瘰飲由浙貝母、熟地黃、黃芪、太子參、丹參、瓜蔞殼、香附、陳皮、連翹、海藻、昆布、青皮、皂角刺、貓爪草、川芎、法半夏、當歸、夏枯草、小茴香、柴胡組成。方中黃芪、太子參益氣健脾，為君藥；海藻、昆布化痰行水，軟堅散結，為臣藥；連翹消癭散結，熟地黃滋陰補血，半夏、浙貝母、皂角刺、瓜蔞殼化痰散結，川芎、當歸、丹參活血行氣通滯，青皮、陳皮、柴胡、香附、小茴香調暢氣機，共為佐藥；貓爪草、夏枯草解毒散結，為使藥。諸藥合用，共奏益氣活血、化痰散結、消癭瘤而不傷正之功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪、太子參作為扶正固本的中藥，可促進腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）等炎癥因子的產生，抑制腫瘤細胞的增殖，且兩者具有協(xié)同作用[14-16]；海藻、昆布可通過調控細胞蛋白定位、氮化物的合成、激素刺激和酸性化學物質、MAPK級聯(lián)等生物過程及p53信號通路發(fā)揮抗甲狀腺癌的作用[17]；丹參能抑制腫瘤細胞與血管內皮細胞黏附，從而抑制腫瘤細胞轉移[18]；青皮、陳皮、香附可通過誘導癌細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的作用[19]；夏枯草、貓爪草可解毒消腫，其浸出液可降低甲狀腺激素水平，抑制甲狀腺球蛋白分泌量及合成水平[20-21]。因此，益氣消瘰飲能夠增加甲狀腺癌術后患者的免疫力，誘導癌細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，發(fā)揮抗腫瘤的作用。基于“大凡正氣，絡主血，久病血瘀痰凝……久則血傷入絡”理論，采用具有益氣活血、化痰散結功效的益氣消瘰飲聯(lián)合促甲狀腺激素抑制劑左甲狀腺素鈉片的中西醫(yī)結合診療方案，將有望進一步提高臨床療效。

甲狀腺激素是由人體甲狀腺濾泡上皮細胞參與合成及分泌的一種氨基酸類激素，主要包括總碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、FT3及FT4，在機體發(fā)揮作用的主要是FT3與FT4。，F(xiàn)T3、FT4可參與人體的生長發(fā)育、新陳代謝、體溫調節(jié)以及神經系統(tǒng)興奮性調節(jié)[22]。臨床上，血漿中FT3、FT4及TSH三者的水平含量，常作為評估甲狀腺功能主要指標[23]。Tg是由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的大分子特異性糖蛋白，是評價分化型甲狀腺癌術后患者腫瘤殘留和復發(fā)的特異性指標[24]。本研究入組患者均處于術后康復的關鍵時期。為了客觀真實評價治療方案的有效性，本研究采用臨床療效、EORTC QLQ-C30評分、THYCA-QoL評分、KPS評分、中醫(yī)證候評分、甲狀腺相關激素及球蛋白水平作為觀察指標。結果顯示，益氣消瘰飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片干預后，分化型甲狀腺癌術后患者臨床療效、EORTC QLQ-C30評分、THYCA-QoL評分、中醫(yī)證候評分、KPS評分改善程度均優(yōu)于單用左甲狀腺素鈉片，同時血漿中FT3、FT4水平升高，血漿中TSH、Tg水平降低，說明益氣消瘰飲與左甲狀腺素鈉片聯(lián)合使用后，能夠有效改善患者癥狀，提高生活質量，降低復發(fā)率。其機制可能與調節(jié)甲狀腺相關激素及甲狀腺球蛋白水平有關，具體仍有待進一步考察。

綜上所述，益氣消瘰飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療分化型甲狀腺癌術后氣虛痰瘀證患者有良好臨床療效，可為相關中西醫(yī)結合治療提供新方案，但因觀察時間不長，樣本量不大，有待進行長期、大樣本的研究，以進一步證實其作用。