劉秀，陳歡，徐信蘭，葛紅山

原發(fā)性子宮及卵巢彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例

劉秀1,2，陳歡1,2，徐信蘭2，葛紅山2

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044；2.泰州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇泰州 225300

原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤（primary female genital system lymphoma，PFGSL）是一種非常罕見的疾病，其臨床癥狀不典型，易與其他婦科腫瘤混淆，本文報(bào)道1例卵巢彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征及診治過程，以提高婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生對(duì)PFGSL的認(rèn)識(shí)，實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期治療。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；子宮；卵巢

原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤（primary female genital system lymphoma，PFGSL）是一種非常罕見的疾病，占所有結(jié)外淋巴瘤的0.2%～1.1%[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse largeBcell lymphoma，DLBCL）是原發(fā)性淋巴瘤中的主要淋巴瘤類型。PFGSL最常累及附件，其次是子宮體、宮頸，同時(shí)多個(gè)部位受累臨床上很少見[2]?，F(xiàn)報(bào)告1例原發(fā)性子宮及卵巢DLBCL病例，回顧患者的臨床特征及診療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，以提高臨床醫(yī)生對(duì)PFGSL的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，56歲，因發(fā)現(xiàn)“盆腔包塊”1d于2022年4月2日收入泰州市人民醫(yī)院婦科病房。患者52歲絕經(jīng)，絕經(jīng)后無(wú)明顯腹痛及陰道流血。自訴2個(gè)月前出現(xiàn)尿頻，憋尿時(shí)自覺腹脹，小便自解后腹脹好轉(zhuǎn)，未至醫(yī)院就診。后自覺乏力、畏寒、多汗，偶有惡心，無(wú)嘔吐，體溫?zé)o明顯升高。2022年3月31日外院住院予以抑酸護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，胃腸鏡檢查未見異常，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）：100.9U/ml，胸腹部CT示：下腹部占位，與子宮及右側(cè)附件分界不清，宮頸體積增大，兩側(cè)心膈角區(qū)、腹膜后及盆腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，提示盆腔巨大包塊?；颊呒凹覍僖筮M(jìn)一步治療，擬“盆腔腫物”收住院。病程中，患者精神可，食納睡眠可，大便正常?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，經(jīng)期4～5d，周期28～30d，量中等，孕3次產(chǎn)1次?；颊咭话闱闆r可，否認(rèn)慢性病、手術(shù)、藥物過敏史。

入院查體：盆腹腔觸及一直徑約20cm的包塊，質(zhì)硬、界限清、活動(dòng)度差，上達(dá)臍下一指，無(wú)壓痛。三合診：直腸黏膜光滑，指套無(wú)血染。輔助檢查：CA125：148U/ml，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常，血常規(guī)等無(wú)異常，白蛋白24.6g/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）495U/L。婦科B超（圖1）檢查結(jié)果：子宮宮體體積160mm×79mm×109mm，前位，子宮失去正常形態(tài)，宮內(nèi)回聲不均勻，宮底前壁見約98mm×84mm等回聲，境界清，內(nèi)部回聲不均，宮頸呈低回聲，厚約83mm，血流豐富。右側(cè)附件區(qū)見約100mm×54mm等回聲，左側(cè)附件區(qū)見59mm×38mm等回聲，境界尚清，內(nèi)部回聲不均，彩色多普勒血流圖（color Doppler flow imaging，CDFI）見彩色血流，盆腹腔見最大前后徑約10mm液性暗區(qū)及較多低回聲。全腹部直接增強(qiáng)CT（圖2）檢查結(jié)果：子宮體積增大，宮頸增厚密實(shí)，增強(qiáng)后強(qiáng)化不均；雙側(cè)附件區(qū)密實(shí)影，與子宮分界欠清；腹膜后及左側(cè)髂血管走行區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。提示：①子宮及雙側(cè)附件區(qū)占位，考慮惡性腫瘤（malignant tumor，MT），需結(jié)合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或超聲進(jìn)一步檢查；②腹膜后及左側(cè)髂血管走行區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。

A.左側(cè)附件區(qū)等回聲腫物（箭頭所示）；B.右側(cè)附件區(qū)等回聲腫物，CDFI可見豐富血流信號(hào)（箭頭所示）

診治經(jīng)過：予以補(bǔ)充白蛋白等營(yíng)養(yǎng)支持治療后，2022年4月8日行經(jīng)腹全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中探查見：腹腔內(nèi)少量淡黃色腹水，量約50ml，肝膽胰脾胃、大網(wǎng)膜外觀正常，子宮增大如孕5個(gè)月大小，質(zhì)地硬，左側(cè)卵巢實(shí)性增大約6cm×5cm×5cm，表面凹凸不平，左側(cè)輸卵管增粗，直徑約2.5cm，傘端肥厚，右側(cè)附件致密粘連于子宮后壁下段、盆壁及腸管，分離粘連后見右側(cè)卵巢實(shí)性增大約10cm×6cm×6cm，右側(cè)輸卵管稍增粗，左側(cè)髂總動(dòng)脈旁捫及腫大淋巴結(jié)，直徑約2cm。取腹腔沖洗液及切除左側(cè)附件送快速病檢示：腹腔沖洗液涂片查見異型細(xì)胞，見圖3。蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色形態(tài)考慮惡性淋巴瘤；左側(cè)附件HE染色形態(tài)考慮為惡性淋巴瘤。術(shù)后完整標(biāo)本病理示：全子宮、陰道壁及雙側(cè)附件惡性腫瘤，傾向惡性淋巴瘤。腫瘤彌漫分布于子宮，浸潤(rùn)子宮壁全層。左側(cè)腫瘤體積7.0cm×5.5cm×3.5cm，右側(cè)腫瘤體積10.0cm×9.5cm×3.5cm?；贖E染色形態(tài)，結(jié)合免疫酶標(biāo)結(jié)果，符合B細(xì)胞淋巴瘤，考慮DLBCL。建議行基因檢測(cè)進(jìn)一步排除高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（“雙打擊”或“三打擊”）和干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）重排的大B細(xì)胞淋巴瘤（全子宮+雙附件切除標(biāo)本）。免疫酶標(biāo)檢查結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞CKpan–、EMA–、CD20+++、CD79a+++、CD10++、Bcl-2++、Bcl-6++、Mum-1+++、c-myc+、CD2–，CD3–、CD5–、CD43、CD21–、CD23–、CyclinD1–、PLAP–、CD117、S-100–、ALK–、CD34–、CD30–、P53+、Ki-67陽(yáng)性指數(shù)約90%。患者術(shù)后恢復(fù)可，建議行基因檢測(cè)及進(jìn)一步至血液科化療，遺憾的是患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)治療。

圖2 全腹部直接增強(qiáng)CT檢查結(jié)果

A.子宮彌漫性增大，明顯不均勻強(qiáng)化，可見強(qiáng)化血管穿行（箭頭所示）；B.左右附件與子宮分界不清（箭頭所示）

圖3 腹腔沖洗液涂片

注：異型細(xì)胞核（箭頭所示）

2 討論

2.1 PFGSL的臨床表現(xiàn)

PFGSL臨床表現(xiàn)包括異常陰道出血、腹痛和腹部腫塊，與女性生殖系統(tǒng)其他惡性腫瘤相似，術(shù)前不易確診。卵巢DLBCL當(dāng)附件腫物較大時(shí)可發(fā)生扭轉(zhuǎn)，患者可因急腹癥入院。因病變可累及腸道，也可出現(xiàn)消化道癥狀。Luo等[3]報(bào)道1例因排便習(xí)慣改變而發(fā)現(xiàn)卵巢DLBCL，患者出現(xiàn)6個(gè)月的排便習(xí)慣改變，癥狀包括糞便稀薄，偶爾糞便呈黑色，伴有腹痛。子宮DLBCL通常缺乏典型的淋巴瘤相關(guān)癥狀，如發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、盜汗和疲勞，患者往往以檢查發(fā)現(xiàn)盆腔腫物就診。查體可見子宮彌漫性增大，腫瘤常累及子宮下段、陰道和宮頸旁。本研究中該患者無(wú)明顯腹痛及陰道流血，行腹部CT檢查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，行全子宮雙附件切除術(shù)后才診斷為DLBCL。

2.2 PFGSL的診斷

目前對(duì)PFGSL的診斷仍采用2001年由Vang等[4]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①以生殖器官病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，且為首發(fā)癥狀，可累及鄰近生殖器官或淋巴結(jié)；②外周血及骨髓無(wú)任何異常細(xì)胞；③若遠(yuǎn)方部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性淋巴瘤需與原發(fā)淋巴瘤相隔6個(gè)月以上；④既往無(wú)淋巴瘤病史。PFGSL明確的診斷需要活檢、組織病理學(xué)評(píng)估和免疫分型，根據(jù)CD10、BCL-6和Mum-1 3種抗體的表達(dá)情況可區(qū)分DLBCL為生發(fā)中心（generation center B-cell，GCB）或非生發(fā)中心亞型（non-generation center B-cell，non-GCB）。以下兩種情況即可診斷生發(fā)中心亞型DLBCL：①不論BCL-6、Mum-1如何表達(dá)，只要CD10呈陽(yáng)性表達(dá)；②僅BCL-6陽(yáng)性表達(dá)，而CD10和Mum-1均為陰性[5]。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，該患者免疫組化CD10++，Bcl-6++，Mum-1+++，可診斷為DLBCL，生發(fā)中心型（GCB亞型）。

通過熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）可呈現(xiàn)基因的表達(dá)和重排，如同時(shí)伴有C-MYC易位和Bcl-2和（或）Bcl-6基因重排則為“雙重打擊”，如三者均存在基因重排稱“三重打擊”[6]；該類患者往往容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。此外還可通過高通量測(cè)序技術(shù)，包括下一代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）和全外顯子組測(cè)序（whole exome sequencing，WES）分析，建立DLBCL的基因組圖譜。Xu等[7]通過基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)膠原ⅩⅩⅦα1型（collagen type ⅩⅩⅦα1 chain，COL27A1）、蛋白激酶Cβ（protein kinase C beta type，PRKCB）、人類白細(xì)胞抗原A（human leukocyte antigen-A，HLA-A）、神經(jīng)源性位點(diǎn)缺口同系蛋白3（neurogenic locus notch homolog protein 3，NOTCH3）和組蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase 4，HDAC4）突變只發(fā)生在卵巢DLBCL中，并且僅在GCB亞型中發(fā)現(xiàn)NOTCH3和HDAC4突變。

2.3 PFGSL的影像學(xué)表現(xiàn)

原發(fā)性子宮DLBCL超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮彌漫性均勻增大，而子宮或?qū)m頸內(nèi)膜較為完整，多表現(xiàn)為受壓或推移，這是子宮DLBCL的一個(gè)重要標(biāo)志[8]。CT檢查時(shí)，卵巢淋巴瘤常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)卵巢的實(shí)性腫塊，體積較大，多呈類圓形或分葉狀；增強(qiáng)后呈輕-中度強(qiáng)化，這可能與腫瘤細(xì)胞分布均勻且胞漿豐富有關(guān)[9]。當(dāng)淋巴瘤累及陰道壁時(shí)，可觸及陰道壁彌漫性增厚，MRI是評(píng)估淋巴瘤是否累及陰道的最佳方式，因其可準(zhǔn)確呈現(xiàn)腫瘤進(jìn)展并確定疾病分期。卵巢DLBCL行MRI檢查時(shí)呈等長(zhǎng)T1加權(quán)成像，等長(zhǎng)T2加權(quán)成像信號(hào)，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion- weighted imaging，DWI）呈明顯高信號(hào)，表觀彌散分?jǐn)?shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值較低，可見病灶融合包繞血管，血管似漂浮于腫塊內(nèi)，呈典型的血管漂浮征[10]。

2.4 PFGSL的治療

因PFGSL發(fā)病率較低，其治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床較多選擇合適的手術(shù)方式并積極化療。手術(shù)方式不主張擴(kuò)大切除，應(yīng)以切除腫瘤為目的，術(shù)中盡可能行腫瘤減負(fù)，以提高術(shù)后放化療效果。利妥昔單抗（rituximab）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）、多柔比星（doxorubin）、長(zhǎng)春新堿（vincristine，oncovin）和潑尼松（prednisone）（R-CHOP）是治療CD20陽(yáng)性DLBCL的一線治療，有試驗(yàn)表明，與標(biāo)準(zhǔn)（CHOP）方案相比，在CHOP治療中添加利妥昔單抗可提高完全緩解率，延長(zhǎng)DLBCL患者的無(wú)事件生存期和總體生存期（overall survival，OS）[11]。在治療后隨訪期間，通常通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）評(píng)估腫瘤緩解情況。如術(shù)后16個(gè)月的PET/CT隨訪顯示體內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性增加，建議將利妥昔單抗治療延長(zhǎng)2年[12]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際3期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，R-CHOP的改良方案即維泊妥珠單抗（polatuzumab vedotin）聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松（pola-R-CHP）與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP相比，中位隨訪28.2個(gè)月后，pola-R-CHP組無(wú)進(jìn)展生存的患者百分比顯著高于R-CHOP組（76.7%70.2%），兩組間2年總生存率比較（88.7%88.6%）無(wú)顯著差異，兩組安全性相似[13]。在既往未治療的中風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)DLBCL患者中，接受pola-R-CHP治療的患者的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)低于接受R-CHOP治療的患者。此外，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)性、難治性DLBCL患者，塞利尼索（selinexor）是一種口服的安全單藥選擇，2次/周，60mg/次可在DLBCL患者中產(chǎn)生持久的治療作用[14]。對(duì)于年輕患者，早期提倡單獨(dú)化療以保持生殖功能，但R-CHOP化療方案的環(huán)磷酰胺被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)促性腺激素毒性藥物，有生育要求的婦女可注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a），也可考慮預(yù)處理卵母細(xì)胞、胚胎或卵巢組織的冷凍保存[1]。此外，女性卵巢皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的功能性卵巢干細(xì)胞也是血液腫瘤患者保留生育能力的一種選擇[15]。

2.5 PFGSL的預(yù)后

PFGSL惡性程度高，臨床發(fā)現(xiàn)較晚，其預(yù)后與臨床分期、病理類型、血清LDH水平、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、治療方案、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）、腫瘤體積等密切相關(guān)。雙側(cè)卵巢病變和晚期患者預(yù)后較差，繼發(fā)性卵巢淋巴瘤預(yù)后普遍比原發(fā)性卵巢淋巴瘤差。女性PFGSL患者中，與非子宮DLBCL患者相比，子宮DLBCL患者的總體生存期更好[16]。EI-Galaly等[17]發(fā)現(xiàn)，生殖系統(tǒng)受累的患者更有可能出現(xiàn)繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（secondary central nervous system，SCNS）受累，但是卵巢DLBCL的患者沒有累及中樞神經(jīng)，41%的子宮DLBCL患者出現(xiàn)SCNS受累?？赡芘c子宮DLBCL中普遍存在的MYD88/CD79B突變基因型有關(guān)[18]。

綜上所述，由于PFGSL發(fā)病率較低，臨床癥狀不明顯，術(shù)前易與其他婦科惡性腫瘤混淆，一般在術(shù)后對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行病理檢查時(shí)才可做出明確診斷，R-CHOP方案是治療CD20陽(yáng)性DLBCL的一線治療，手術(shù)是否能改善總體生存率仍不得而知，但對(duì)于有生育要求的育齡期患者要注意保護(hù)其生育力。

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（2022–12–07）

（2023–09–17）

R737

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.034

葛紅山，電子信箱：dafeng76@126.com