王建國，吳建民，羅春艷，馬飛宏，常睿

基于數(shù)據(jù)挖掘探究中藥內(nèi)服治療痛風性關節(jié)炎用藥組方規(guī)律

王建國1，吳建民2，羅春艷2，馬飛宏1，常睿1

1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院康復骨科一科，甘肅蘭州 730030

探究中藥內(nèi)服在痛風性關節(jié)炎（gouty arthritis，GA）治療中的用藥組方規(guī)律，為臨床用藥提供依據(jù)。通過檢索關鍵詞“痛風性關節(jié)炎” “中藥內(nèi)服”查找2017年1月至2022年3月發(fā)表在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫知識服務平臺、維普、PubMed、Springer Link數(shù)據(jù)庫的期刊文獻，根據(jù)納排標準篩選文獻后，將所選文獻應用IBM SPSS modeler18.0、SPSS statistics 25.0、Excel 2003軟件進行數(shù)據(jù)分析。共檢索文獻427篇，其中符合納入標準文獻74篇，共檢索到處方74個，中藥150味，總頻次962次，其中薏苡仁頻次最高為53次，頻次≥10次的中藥共24種，頻次較高的5種中藥分別為薏苡仁、牛膝、黃柏、土茯苓、蒼術。通過數(shù)據(jù)挖掘技術對中藥內(nèi)服治療GA進行統(tǒng)計分析，在所檢索到的處方中，頻次最高的中藥為薏苡仁，其次為牛膝、黃柏、土茯苓、蒼術。

中藥內(nèi)服；痛風性關節(jié)炎；數(shù)據(jù)挖掘；薏苡仁

痛風性關節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是臨床常見疾病，主要以關節(jié)紅腫、疼痛、活動受限為主要表現(xiàn)，最常見于第一趾指關節(jié)，GA發(fā)病與個人生活習慣密切相關，長期不規(guī)律飲食、食用海鮮、飲酒等致體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，血尿酸水平升高，進而發(fā)展為高尿酸血癥，若不及時糾正生活方式及治療，尿酸水平超過飽和度，在關節(jié)周圍形成碳酸鹽結(jié)晶，則引起GA相應臨床癥狀。目前，我國高尿酸血癥患者人數(shù)占總?cè)丝诘?3.3%，GA患者占高尿酸血癥患者的1%～3%，且患病人數(shù)逐年上升[1]。GA的西醫(yī)治療主要以藥物為主，如秋水仙堿、苯溴馬隆等，若痛風石較大且嚴重影響患者生活者則采用手術切除。現(xiàn)代藥理學證明，秋水仙堿、苯溴馬隆長期服用易致肝、腎功能受損，并發(fā)其他疾病[2]。中藥內(nèi)服治療GA較西醫(yī)治療安全性高，且具有辨證論治、隨證選方的優(yōu)勢，能提高臨床治療效果。本文通過檢索關于中藥內(nèi)服治療GA的文獻，以期找尋用藥組方規(guī)律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

通過搜索關鍵詞“痛風性關節(jié)炎” “中藥內(nèi)服”檢索2017年1月至2022年3月發(fā)表在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫知識服務平臺、維普、PubMed、Springer Link數(shù)據(jù)庫的期刊文獻。

1.1.1 納入標準 ①臨床應用研究；②中藥內(nèi)服治療GA；③隨機對照試驗，文獻研究病例數(shù)≥60例；④兩組治療方案不同，無疊加治療方案；⑤名老中醫(yī)經(jīng)驗方。

1.1.2 排除標準 ①綜述、會議、基礎研究；②碩博論文；③多組對照研究。

1.2 方法

根據(jù)納排標準篩選文獻后，將所選文獻中中藥處方摘錄在Excel2003表格中，參照2015版中藥藥典進行歸納總結(jié)，將“生薏苡仁” “薏仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”，“川牛膝” “懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”，“綿萆薢” “粉萆薢”統(tǒng)一為“萆薢”等。整理完成后應用數(shù)據(jù)透視表分析所選中藥的應用頻次，建立中藥關聯(lián)規(guī)則矩陣，應用IBM SPSS modeler 18.0和SPSS statistics 25.0軟件進行關聯(lián)規(guī)則、支持度、置信度等數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥內(nèi)服治療GA高頻中藥

共檢索中藥150味，總頻次962，其中薏苡仁頻次最高為53次；頻次最低僅1次，如升麻、首烏藤、絲瓜絡、天花粉等；頻次≥10次的中藥共24種，有牛膝、黃柏等；頻次較高的5種中藥分別為薏苡仁、牛膝、黃柏、土茯苓、蒼術，見表1。

2.2 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則支持度、置信度分析

將所有高頻中藥經(jīng)過Excel表格處理后，應用IBM SPSS modeler 18.0軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析，其中關聯(lián)度最強的中藥藥對：蒼術、黃柏-薏苡仁，見表2。通過Apriori算法進行建模，將支持度設為10%，置信度為80%，最大前項數(shù)5，其中支持度最高的為牛膝-薏苡仁，見圖1。

2.3 高頻中藥聚類譜系分析

應用SPSS statistics 25.0軟件對頻次≥10次的中藥進行聚類分析，聚類方法采用組件鏈接，Pearson相關性，以相對距離17.5為界，共得到6個中藥聚類群，分別為C1黃柏、蒼術、薏苡仁、赤芍、忍冬藤、牛膝；C2土茯苓、車前子、威靈仙、萆薢；C3地龍、秦艽、山慈菇；C4川芎、雞血藤、防己；C5當歸、黃芩；C6白術、桂枝、甘草、知母、澤瀉、茵陳。見圖2。

表1 內(nèi)服治療GA的高頻中藥

表2 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則支持度和關聯(lián)度分析

圖1 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則

圖2 高頻中藥聚類譜系

3 討論

傳統(tǒng)醫(yī)學中，GA可參照“痛痹” “白虎歷節(jié)”辨證論治，朱丹溪《格致余論》認為：“痛風者，大率因血受熱己自沸騰，……所以作痛。”痛風發(fā)作與飲食習慣密切相關，因飲食不節(jié)，致脾胃運化失司，水液停聚，化而為痰，痰濕又聚而為熱，濕熱蘊結(jié)，黏滯難以祛除，阻滯經(jīng)絡，發(fā)為本病，故飲食不當易導致尿酸代謝障礙，出現(xiàn)關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》：“胃足陽明之脈……入大指間，出其端，”故GA常累及第一跖趾關節(jié)，常屬濕熱蘊結(jié)證，經(jīng)驗名家常采用清熱祛濕法治療GA，如四妙散、白虎湯、蠲痹湯等[3]。在所選文獻中，GA實證病機主要有濕熱瘀阻、熱毒熾盛等、寒邪侵襲，虛證病機包括脾腎虧虛，不能濡養(yǎng)筋脈 等[4-8]。治療急性期GA當以利濕清熱、化痰行滯、通絡止痛以治標，虛當健脾補腎以助化治本。

在治療GA的高頻中藥中，頻次最高的5種中藥分別為薏苡仁、牛膝、黃柏、土茯苓、蒼術，高頻中藥功效主要以清熱、利濕為主，筆者認為清熱、利濕是治療和控制GA的基礎用藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂薏苡仁“主筋急拘攣，不可屈伸，風濕痹”，臨床常用以健脾利濕。多項研究表明，薏苡仁可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加腸道菌群中乳酸桿菌屬、糞球菌屬和阿克曼菌，改善腸道菌群，達到降低血尿酸作用，這與GA的中醫(yī)病機不謀而合，從脾論治本病，故在許多方劑中選用或加用薏苡仁[9-10]。《神農(nóng)本草經(jīng)》認為牛膝主治寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血氣；牛膝功能逐瘀通經(jīng)，補肝腎、強筋骨，在動物實驗中，其提取物牛膝總皂苷對于單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）造成的血管內(nèi)皮細胞損傷有著一定的保護作用，與模型組相比，能夠提升細胞活力約10%，接近對照組[11]。《本草備要》：“健脾胃，祛風濕，脾胃健則營衛(wèi)從，風濕除則筋骨利，……土茯苓淡能滲，甘能補，”土茯苓功能解毒除濕利關節(jié)，增加尿酸鹽排泄，排除蛋白尿，恢復腎功能。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）作為尿酸生成的關鍵酶，能催化體內(nèi)次黃嘌呤和黃嘌呤產(chǎn)生尿酸，土茯苓主要成分白藜蘆能抑XOD的活性，減少體內(nèi)尿酸的生成，還可減少重組人白細胞介素（IL）的分泌，抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）活性，減少炎癥因子及趨化因子的生成，降低炎性細胞浸潤[12-13]；而另一主要成分土茯苓總黃酮則通過抑制炎癥小體傳感器蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing，NLRP3）炎性體軸活化，減少下游炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達來抑制GA的炎癥反應，從而達到緩解GA的目的[14]。王璐等[15]在一項基礎實驗中發(fā)現(xiàn)，萆薢總皂苷能夠調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1表達，從而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平，萆薢皂苷組相比對照組和秋水先堿組，能夠降低關節(jié)腫脹程度，改善大鼠步態(tài)，降低大鼠血清中IL-1ɑ、IL-1β、IL-18水平，其可能的機制是抑制Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NALAP 3）炎性體的裝配以及活化，與秋水仙堿類似，在與牛膝總皂苷的配合使用中，二者聯(lián)合應用能夠加強抗炎作用。澤瀉能夠利水滲濕，化濁降脂，其降血尿酸機制與土茯苓類似，能夠抑制XOD活性，從而降低血清尿酸、肌酐水平[16]。威靈仙“宣五臟而療痛風，祛冷滯而行痰水”，功能利尿、解熱鎮(zhèn)痛，可溶解尿酸，使?jié)駸釓男”愣?，消除局部炎癥反應，緩解關節(jié)腫痛。車前子“主氣隆、止痛，利水道小便，除濕痹”，曾金祥等[17]將車前子醇提物分為低中高劑量組治療氧嗪酸鉀鹽誘導的GA小鼠，能夠顯著降低對照組血清尿酸、肌酐含量、XOD與腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）的活性、腎臟尿酸轉(zhuǎn)運體mRNA的表達，達到治療痛風目的。

在對中藥關聯(lián)規(guī)則支持度、置信度進行分析發(fā)現(xiàn)，牛膝-薏苡仁藥對支持度最強，牛膝性善下行，可引諸藥直達下焦，又可通血脈、利關節(jié)，薏苡仁性涼而甘淡，可健脾滲濕、除痹，可舒筋緩急，兩者相配，一則健脾助運以除濕，二則利水除痹以通絡，這一藥對在四妙丸、薏苡仁酒等方劑中有所應用；在現(xiàn)代藥理機制的研究中發(fā)現(xiàn)，蒼術-薏苡仁藥對其主要活性成分漢黃芩素、豆甾醇、3β-乙酰氧基蒼術酮等能對環(huán)氧化酶-2和前列腺素E2進行抑制[18]；同時漢黃芩素可抑制p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和核轉(zhuǎn)錄因子肽（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的磷酸化調(diào)節(jié)p38 MAPK/NF-κB信號通路活性，達到抗炎、抗氧化、抗腫瘤及神經(jīng)保護作用，改善炎癥[19]。黃柏、蒼術組成的二妙散源于《丹溪心法》，是治療痛風的經(jīng)典方，兩藥合用，治療足膝紅腫疼痛，《藥品化義》：“蒼術，味辛主散，……足膝痿軟，以此同黃柏治痿，能令足膝有力?！鄙n術一可健脾助運治濕之本，二可苦燥濕以除濕之標，黃柏寒涼苦燥，性沉降，能清下焦?jié)駸幔纳仆达L患者的紅腫熱痛癥狀。在動物實驗中，蒼術、黃柏提取物能夠降低造模小鼠血清中的尿酸水平，達到治療GA的作用[20]。

本研究進行高頻中藥聚類譜系共得到6個中藥聚類群，其中C1以四妙散為基礎，四妙散作為中醫(yī)經(jīng)典組方，功能清熱利濕除痹，Cao等[21]應用四妙散治療由MSU誘導的GA小鼠或巨噬細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，四妙散組可抑制小鼠NLRP3、IL-6和IL-1b的過度表達，升高磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，P-PKB）、精氨酸酶-1（recombinant Arginase-1，Arg-1）蛋白水平，明顯減輕小鼠的關節(jié)腫脹水平，證明四妙散可以通過增加巨噬細胞中P-PKB和Arg-1的表達，通過磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin- ositol-3-kinase，PI3K）/Akt信號通路發(fā)揮其抗炎作用；此外，四妙散及其加味方還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群達到改善GA的作用[22-23]；C2聚類中土茯苓、車前子、威靈仙、萆薢4味中藥治療GA已得到現(xiàn)代藥理學證明，功能清熱利濕除弊，效果顯著，其用藥頻率也高居前列，故經(jīng)常用于GA；C3聚類中地龍、秦艽、山慈菇都具有清熱功效，配合其他藥使用可改善GA患者關節(jié)灼熱的癥狀；C4聚類中川芎、雞血藤都具有活血作用，清代林佩琴《類證治裁·痹證》：“久而不痊，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡”；C5聚類中當歸作為高頻藥物中唯一補血藥，其與川芎配伍，可加強補血活血止痛功效，黃芩清熱之力較強；C6白術、桂枝、甘草、知母、澤瀉、茵陳中，白術配伍薏苡仁加強其健脾除濕功效，知母加強其清熱作用，澤瀉、茵陳則加強利濕之效，可針對不同病機病理，達到不同的治療側(cè)重點。總之，GA病機復雜，病程比較長，臨證中還需根據(jù)患者的實際情況進行具體辨證。

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展及對中藥藥理的深入研究，中藥被證明在治療GA中有突出的療效，通過調(diào)控TOLL樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、NF-κB、MAPK、PI3K/PKB等信號通路，降低炎癥反應[24-25]。本研究結(jié)果可為臨床應用中藥治療GA提供用藥規(guī)律及對新處方的調(diào)配提供參考。

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To explore the prescription rules of oral Chinese medicine for gouty arthritis based on data mining

WANG Jianguo, WU Jianmin, LUO Chunyan, MA Feihong, CHANG Rui

1.Clinical College of Traditional Chinese Medicine, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730030, Gansu, China; 2.Department of Rehabilitation Orthopedics, Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730030, Gansu, China

To explore the rule of drug formulation in the treatment of gouty arthritis (GA) by taking traditional Chinese medicine internally, so as to provide evidence for clinical use.By searching the keywords “gouty arthritis” and “herbal medicine”, the journal literature published on CNKI, Wangfang database knowledge service platform, VIP, PubMed and Springer Link database from January 2017 to March 2022 was searched, and the literature was screened according to the NADP criteria. IBM SPSS modeler 18.0, SPSS statistics 25.0 and Excel 2003 were used to analyze the data of the selected documents.A total of 427 literatures were retrieved, among which 74 literatures met the inclusion criteria. A total of 74 prescriptions and 150 Chinese herbs were retrieved, with a total frequency of 962 times, among which Coix seed was the most frequent (53 times), and 24 kinds of Chinese herbs were more than 10 times. The five traditional Chinese medicines with higher frequency were coix seed, achyranthes bidentata, phellodendri, poria cocos, and atractylodes rhizoma.Data mining technology was used to analyze the treatment of GA with traditional Chinese medicine oral administration. In the prescriptions, the most frequently used traditional Chinese medicine was coix seed, followed by achyranthes bidentata, phellodendri, poria cocos and atractylodes rhizoma.

Oral administration of traditional Chinese medicine; Gouty arthritis; Data mining; Coix seed

R259

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.014

甘肅中醫(yī)藥大學研究生創(chuàng)新基金（CX2021-06）

吳建民，電子信箱：2325985115@qq.com

（2022–10–08）

（2023–10–06）