胡北平，汪永斌，姬曉偉，葉莉莉，鐘磊，閔婕，謝波

膿毒癥休克患者RPR在其預(yù)后中的相關(guān)性研究

胡北平，汪永斌，姬曉偉，葉莉莉，鐘磊，閔婕，謝波

湖州市中心醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬湖州醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江湖州 313000

探討膿毒癥休克患者入重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit，ICU）時(shí)紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值（red blood cell distribution width to platelet count ratio，RPR）在其預(yù)后中的作用。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)中成年膿毒癥休克患者。根據(jù)180d時(shí)情況，將患者分成存活組（=778）和死亡組（=705）。根據(jù)第1天入ICU時(shí)RPR值的中位數(shù)，將患者分為高RPR組（≥0.085）和低RPR組（<0.085），并采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，兩組間累計(jì)生存率的差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。運(yùn)用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。共納入1483例膿毒癥休克患者，隨訪180d，死亡705例（47.54%），平均年齡（67.23±16.54）歲，序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分（7.99±3.90）分。與存活組比較，死亡組患者的RPR、紅細(xì)胞分布寬度值較高，而血小板值較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，與低RPR組相比，高RPR組膿毒癥休克患者30d和180d累計(jì)生存率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，2=21.570，<0.001；2=22.090，<0.001）。多因素Cox回歸模型顯示高RPR水平（≥0.085）是患者180d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（=1.314，95%：1.021～1.691，=0.034）。成年膿毒癥休克患者高RPR水平與其不良臨床結(jié)局有關(guān)，且高RPR水平是該類(lèi)患者180d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為一項(xiàng)重要的臨床預(yù)后評(píng)估參考指標(biāo)。

紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值；膿毒癥休克；預(yù)后

膿毒癥和膿毒癥休克是導(dǎo)致重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit，ICU）患者發(fā)病和死亡的主要原因，其住院死亡率超過(guò)40%，給患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。膿毒癥休克患者管理的關(guān)鍵在于早期識(shí)別，有效和及時(shí)控制感染源及液體復(fù)蘇等[3]。早期識(shí)別和診斷膿毒癥休克有助于采取及時(shí)和針對(duì)性的治療，從而改善患者的預(yù)后[4]。為此，尋找一種簡(jiǎn)易方便而又經(jīng)濟(jì)有效的生物標(biāo)志物是一項(xiàng)較為緊迫的任務(wù)。

近年來(lái)，作為一種新穎而簡(jiǎn)便的炎癥指標(biāo)，紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）與血小板計(jì)數(shù)比值（red blood cell distribution width to platelet count ratio，RPR）在預(yù)測(cè)膿毒癥、升主動(dòng)脈瘤和原發(fā)性膽管炎等患者不良預(yù)后或嚴(yán)重程度中的作用相繼被證實(shí)[5-7]。目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道RPR在預(yù)測(cè)成年膿毒癥休克患者不良預(yù)后中的臨床價(jià)值。為此，本研究通過(guò)對(duì)1483例膿毒癥休克患者入ICU時(shí)的RPR數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，觀察RPR對(duì)該類(lèi)患者30d和180d預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象均來(lái)自美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（MIMIC-Ⅲ，v1.4）中ICU住院患者，回顧性篩選有ICU住院記錄的所有成年膿毒癥休克患者（均匿名）。數(shù)據(jù)庫(kù)的使用獲得貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和美國(guó)麻省理工學(xué)院附屬機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。由具有資質(zhì)證書(shū)的數(shù)據(jù)提取人員提取所需臨床資料，主要通過(guò)PostgreSQL軟件訪問(wèn)MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SQL語(yǔ)言提取數(shù)據(jù)。

1.2 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①成年膿毒癥休克患者（年齡≥18周歲）；②在ICU有住院記錄；③關(guān)鍵數(shù)據(jù)無(wú)遺漏；排除標(biāo)準(zhǔn)：①I(mǎi)CU住院時(shí)間<24h或24h內(nèi)死亡；②非第1次入住ICU；③血小板計(jì)數(shù)≥500×109/L。

1.3 分組情況及研究結(jié)局

根據(jù)180d時(shí)情況（以ICU住院第1天為起點(diǎn)），將患者分為存活組（=778）和死亡組（=705）；根據(jù)第1天RPR中位數(shù)（0.085），將所有患者分為高RPR組（≥0.085）和低RPR組（<0.085）。研究結(jié)局30d和180d全因死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

共納入1483例膿毒癥休克患者，男性占55.16%，隨訪180d，死亡705例，全因死亡率為47.54%。患者平均年齡（67.23±16.54）歲，序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分（7.99±3.90）分。與存活組比較，死亡組患者的年齡、SOFA評(píng)分、RPR、乳酸、陰離子間隙、RDW、肌酐、尿酸氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血鉀及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值較高，男性、連續(xù)性腎臟替代療法、冠心病、心房顫動(dòng)、心臟驟停及腦梗死占比較高，ICU住院時(shí)間較長(zhǎng)；血紅蛋白、血小板、白蛋白及血糖值較低，高血壓占比較低，總住院時(shí)間較短，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 Kaplan-Meier生存曲線分析

與低RPR組相比，高RPR組膿毒癥休克患者30d和180d累計(jì)生存率較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，2=21.570，<0.001；2=22.090，<0.001），見(jiàn)圖1。

2.3 Cox回歸模型

單因素Cox回歸分析表明，高RPR組膿毒癥休克患者30d和180d全因死亡率與低RPR組比較：=1.509，95%：1.267～1.797，<0.001；=1.426，95%：1.229～1.654，<0.001。對(duì)相關(guān)混雜因素控制后，多因素Cox回歸分析表明，高RPR組膿毒癥休克患者30d和180d全因死亡率與低RPR組比較：=1.304，95%：0.964～1.764，=0.085；=1.314，95%：1.021～1.691，=0.034，見(jiàn)表2。

3 討論

膿毒癥是ICU一種常見(jiàn)的重癥疾病，屬于全身性的炎癥反應(yīng)綜合征，具有起病急、進(jìn)展快及死亡率高等一系列特點(diǎn)，全球死亡率居高不下，對(duì)其臨床預(yù)后的評(píng)估是膿毒癥管理過(guò)程中的重要組成部分[8-9]。本研究結(jié)果顯示隨訪180d時(shí)，膿毒癥休克患者全因死亡率達(dá)47.54%，死亡組患者年齡大，男性比例略高，病情相對(duì)嚴(yán)重，RPR和乳酸值等指標(biāo)較高。Kaplan-Meier生存曲線顯示，與低RPR組相比，高RPR組膿毒癥休克患者30d和180d累計(jì)生存率較低。多因素Cox回歸模型進(jìn)一步證實(shí)，增高的RPR是膿毒癥休克患者180d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 兩組患者的臨床指標(biāo)和預(yù)后情況比較

注：AG：陰離子間隙；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；CRRT：連續(xù)性腎臟替代療法

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

表2 膿毒癥休克患者Cox回歸模型

注：模型1為未控制任何混雜因素；模型2為控制年齡、性別、SOFA評(píng)分、乳酸、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肌酐、尿酸氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血鉀、白蛋白、血糖值、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、連續(xù)性腎臟替代療法、高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)、心臟驟停、慢性阻塞性肺疾病、腦梗死及ICU住院時(shí)間等混雜因素

RDW是反映機(jī)體紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，同時(shí)也反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的程度[10-11]。目前RDW增加與膿毒癥患者不良結(jié)局的機(jī)制尚不清楚，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可能是潛在的病理生理學(xué)機(jī)制。研究表明，氧化應(yīng)激可引起紅細(xì)胞過(guò)早死亡，大量未成熟的紅細(xì)胞釋放到外周循環(huán)，導(dǎo)致RDW直接升高[12]；炎癥反應(yīng)可影響骨髓造血功能、鐵代謝和紅細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞體積大小不均，從而使其升高[13]；膿毒癥可改變紅細(xì)胞膜上的糖蛋白和離子通道，從而改變紅細(xì)胞形態(tài)。有研究報(bào)道RDW與嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者不良預(yù)后的相關(guān)性[14-15]。但這一指標(biāo)沒(méi)有考慮血小板在膿毒癥休克病情發(fā)生和發(fā)展中的作用，本身存有一定的局限性。

血小板是外周血中最小的血細(xì)胞，具有抗感染、激活免疫反應(yīng)及凝血作用等一系列功能[16]；其在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中同樣起著重要作用[17]。在膿毒癥發(fā)生過(guò)程中，血小板的轉(zhuǎn)錄和翻譯都會(huì)發(fā)生改變（ITGA2B水平上調(diào)），且與此類(lèi)患者死亡率增加有關(guān)[18]。研究顯示，在膿毒癥患者體內(nèi)，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)激活血小板，刺激釋放貯存在致密顆粒和α顆粒中的細(xì)胞因子和介質(zhì)，從而導(dǎo)致血小板減少癥[19]。在膿毒癥休克炎癥風(fēng)暴中，常伴隨血小板減少癥，其與此類(lèi)患者嚴(yán)重程度和不良臨床結(jié)局存有關(guān)聯(lián)[20-21]。膿毒癥休克患者病情發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)過(guò)程十分復(fù)雜，血液中RDW與血小板計(jì)數(shù)的變化并非孤立。因此，RPR聯(lián)合上述兩個(gè)指標(biāo)可作為一種新的評(píng)價(jià)膿毒癥休克患者臨床預(yù)后的指標(biāo)。

2019年一項(xiàng)納入186例膿毒癥患兒回顧性研究指出，高RPR組患兒28d累積生存率低于低RPR組，且高RPR（≥0.062）是患兒不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。2020年一項(xiàng)納入7531例成年膿毒癥患者的回顧性研究指出，存活組患者RPR低于死亡組，增高的RPR（≥0.134）是患者28d、90d和ICU住院死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。截至目前，尚未見(jiàn)RPR在預(yù)測(cè)成年膿毒癥休克患者不良預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，值得進(jìn)行研究和探討。

綜上，成年膿毒癥休克患者RPR水平與其不良臨床結(jié)局有關(guān)，是該類(lèi)患者180d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可輔助臨床醫(yī)生早期對(duì)成年膿毒癥休克患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。未來(lái)仍需進(jìn)一步研究闡明RPR與膿毒癥休克患者結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制。

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Correlation study between red blood cell distribution width to platelet count ratio and prognosis of patients with septic shock

Department of Intensive Care Unit, Huzhou Central Hospital, the Affiliated Huzhou Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Huzhou 313000, Zhejiang, China

T o explore the association of red blood cell distribution width to platelet count ratio (RPR) values on intensive care unit (ICU) admission with the prognosis of patients with septic shock.After screening by include and exclude criterions, we selected adult sufferers with septic shock from the Medical Information Mart for Intensive Care database. They were divided into two groups: survival group (=778) and death group (=705), based on the survival status at 180 days. In the light of the median of RPR on the first day in the ICU, they were classified into high RPR group (≥0.085) and low RPR group (<0.085). The Kaplan-Meier method was utilized to draw the survival curves, which was further analyzed by the Log-rank test. The univariate and multivariate analyzes were performed using the Cox proportional hazard regression models.A total of 1483 participants with septic shock were enrolled: the 180-day all-cause mortality rate was 47.54% and the mean age was (67.23±16.54) years. The average of sequential organ failure assessment (SOFA) score was (7.99±3.90) points. Compared with the death group, the variables of RPR and red blood cell distribution widthwere higher than those in the survival group, whereas, platelet values were lower than that in the survival group (<0.05). The Kaplan-Meier survival curves of these patients revealed that the cumulative survival rates of 30 days and 180 days in the high RPR group were lower than that in the low RPR group, which was furtherer confirmed by the Log-rank test (2=21.570,<0.001;2=22.090,<0.001). Multivariate Cox regression models showed that an increased RPR (≥0.085) was an independent risk factor for 180-day all-cause mortality (=1.314, 95%: 1.021?1.691,=0.034) in patients who experienced septic shock.A high level of RPR among adult patients with septic shock was associated with adverse clinical outcome and was an independent risk factor for 180-day all-cause mortality in these patients. It as a reference index has a clinical prognostic evaluation role.

Red blood cell distribution width to platelet count ratio; Septic shock; Prognosis

R631.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.003

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2023KY311）

謝波，電子信箱：wxystcd@163.com

（2023–01–11）

（2023–09–28）