胡宗風(fēng),劉紅梅,滕 瑤,劉林卉,汪建偉

0 引 言

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)是導(dǎo)致皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎和肺炎的主要病原菌之一,常通過(guò)血流感染引起轉(zhuǎn)移性膿腫[1]。據(jù)估計(jì),2019年全球33種病原菌導(dǎo)致的死亡人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的13.6%,其中S.aureus導(dǎo)致110萬(wàn)例患者死亡,是導(dǎo)致死亡率最高的病原菌[2]。研究表明美國(guó)金黃色葡萄球菌血流感染發(fā)病率約20～50/10萬(wàn),2012年到2017年期間,社區(qū)獲得性甲氧西林敏感S.aureus感染(methicillin-susceptible S. aureus,MSSA)每年增加3.9%,而醫(yī)院獲得性甲氧西林耐藥S.aureus(methicillin-resistant S. aureus,MRSA)血流感染發(fā)病率每年下降7.3%[3,4]。全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示S.aureus分離率為32.3%,在革蘭陽(yáng)性菌中居首位[5]。本研究回顧性分析2020年3月至2022年6月S.aureus血流感染患者的臨床特點(diǎn)和死亡危險(xiǎn)因素,為指導(dǎo)抗菌藥物合理使用和降低S.aureus的耐藥率提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年3月至2022年6月南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院急診科就診的206例S.aureus血流感染患者臨床資料,納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18周歲;②有發(fā)熱和白細(xì)胞異常等感染表現(xiàn);③符合S.aureus血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):①病歷資料嚴(yán)重缺失患者;②3個(gè)月內(nèi)新發(fā)血液病、惡性腫瘤接受化療的患者。本研究經(jīng)過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):20230327-k107),患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料研究指標(biāo)包括性別、年齡、住院病程、基礎(chǔ)疾病、感染部位、發(fā)病場(chǎng)所、并發(fā)癥,按28 d預(yù)后將患者分為死亡組(n=42)和生存組(n=164)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)抽取患者就診時(shí)血培養(yǎng)以及就診時(shí)白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、降鈣素原(PCT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體(D-dimer)、清蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TIB)和肌酐(Cr)。

1.2.3 血培養(yǎng)藥敏結(jié)果判讀S.aureus培養(yǎng)及鑒定按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第4版進(jìn)行操作。采用法國(guó)梅里埃Vitek 2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行病原菌的鑒定,結(jié)果判讀以美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI-M100)第30版為判斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)苯唑西林耐藥認(rèn)為是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[7]。 根據(jù)藥敏結(jié)果將患者分為MRSA組(n=78)和MSSA組(n=128)進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料所有患者中男133例(64.6%),女73例(35.4%)。60歲以上老年患者128例(62.1%)。平均年齡(63.4±17.4)歲。平均住院日(18.0±11.8)d。并發(fā)感染性休克者37例(17.9%),合并器官膿腫者16例(7.8%),28 d死亡患者42例(20.4%)。

2.2 單因素分析單因素分析顯示,生存組和死亡組在發(fā)病場(chǎng)所、收住科室、腎衰竭、腦卒中后遺癥、感染性休克等指標(biāo)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 S.aureus血流感染患者生存組和死亡組的單因素分析Table 1 Single factor analysis of main clinical data in survival group and death group

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析實(shí)驗(yàn)室檢查中,死亡組患者WBC、PCT、hsCRP、Glu、AST、D-dimer、PT和APTT高于生存組(P<0.05),Alb低于生存組(P=0.046)。見(jiàn)表2。

表2 S.aureus血流感染患者生存組和死亡組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析Table 2 Single factor analysis of main laboratory indicators in survival group and death group

2.4 多因素Logistic回歸分析將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析,感染性休克、腦卒中后遺癥、hsCRP為S.aureus血流感染患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 S.aureus血流感染多因素的Logistic分析結(jié)果Table 3 Logistic analysis of risk factors of S. aureusbloodstream infection

2.5 MRSA組與MSSA組對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥率比較206株S.aureus中檢出青霉素耐藥菌株182株(88.3%),甲氧西林耐藥菌株(MRSA)78株(37.9%),未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、呋喃妥因和替加環(huán)素耐藥菌株。除復(fù)方磺胺甲噁唑外,MRSA組對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均高于MSSA 組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 MRSA組與MSSA組對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥率比較Table 4 Comparison of resistance rate of MRSA and MSSA group to common antibiotics

3 討 論

S.aureus隸屬于葡萄球菌屬,寄生于人體的皮膚、鼻腔和胃腸道等處。本研究中血流感染患者主要分布在腎內(nèi)科,導(dǎo)管相關(guān)血流感染者占比最高,與文獻(xiàn)報(bào)道[8]相似,可能與操作過(guò)程中的手衛(wèi)生和器械消毒有關(guān)。CDC數(shù)據(jù)顯示,在普通人群中S.aureus發(fā)病率在2～4例/萬(wàn)人,而血液透析患者的發(fā)病率為452例/萬(wàn)人,是普通人群的100倍。血流感染與置管時(shí)間密切相關(guān),置管時(shí)間越長(zhǎng),感染發(fā)生率越高,清除皮膚和鼻腔定值的S.aureus可以降低血液透析患者置管后血流感染的發(fā)生[9-10]。2021版《血管導(dǎo)管相關(guān)性感染預(yù)防與控制指南》建議臨床嚴(yán)格掌握置管適應(yīng)癥和縮短導(dǎo)管留置時(shí)間,值得臨床醫(yī)師高度重視[11]。

聯(lián)合檢測(cè)炎性指標(biāo)水平對(duì)臨床診斷、指導(dǎo)抗菌藥物療程和判斷預(yù)后療有參考價(jià)值[12]。本研究顯示,WBC、CRP和PCT在S.aureus血流感染的24 h內(nèi)均顯著升高,單因素分析表明生存組和死亡組在WBC、PCT、hsCRP 均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,多因素回歸分析hsCRP為S.aureus血流感染預(yù)后的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示hsCRP入院24 h超過(guò)161 mg/L與預(yù)后相關(guān),本研究死亡組hsCRP為184.5 mg/L,與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)接近[13]。PCT不僅用于嚴(yán)重細(xì)菌感染早期診斷、評(píng)價(jià)抗感染療效和病情嚴(yán)重程度,亦可作為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[14]。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn),死亡組PCT顯著升高,與生存組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),但多因素分析中并未顯示對(duì)評(píng)估預(yù)后有價(jià)值。PCT對(duì)于革蘭陰性菌敗血癥具有更高特異度,對(duì)于PCT對(duì)S.aureus血流感染的診斷和評(píng)估價(jià)值低于hsCRP[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)血流感染后多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)生異常,生存組和死亡組在Glu、Alb、AST、D-dimer、PT和APTT等均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素Logistic回歸分析顯示,AST和APTT為S.aureus血流感染預(yù)后的危險(xiǎn)因素。S.aureus的致病成分毒性休克綜合征毒素導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)和凝血功能障礙,是肝功能損傷和凝血異常的重要因素[16]。

臨床研究中發(fā)現(xiàn),感染性休克發(fā)生后1 h內(nèi)接受有效抗菌藥物治療患者,存活率為79.9%,每延遲1 h存活率下降7.6%[17]。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)和美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)在《2021年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)》指南中建議對(duì)血流感染或感染性休克患者強(qiáng)烈推薦立即使用抗菌藥物[18]。本研究中除1例患者外,其余患者24 h內(nèi)均予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,結(jié)果顯示存活組和死亡組在各類(lèi)抗菌藥物治療方案之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與Nauclér等[19]研究一致?？赡芘c本研究中病例數(shù)較少,感染性休克患者比例小有關(guān)。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇在金黃色葡萄球菌血流感染的治療中至關(guān)重要。

2020年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CARSS)報(bào)告表明,不同地區(qū)和不同標(biāo)本來(lái)源的MRSA檢出率均不同[20]。MRSA全國(guó)平均分離率水平為29.4%,分離率最高的地區(qū)為西藏自治區(qū)(46%),我院所在的江蘇省為42.2%,血培養(yǎng)分離率占27.8%。本研究S.aureus血培養(yǎng)分離率為37.9%,高于全國(guó)平均分離率,低于江蘇省分離率,這種差異變化可能與各地區(qū)醫(yī)院在抗菌藥物選擇,院內(nèi)MRSA感染防控措施程度不同等相關(guān)。因此,在評(píng)估S.aureus血流感染時(shí)需了解不同地區(qū)、不同標(biāo)本的分布情況。 2021年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,MRSA對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)等抗菌藥物的耐藥率均顯著高于MSSA,與本研究數(shù)據(jù)基本一致,且未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥株[21]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了5784例 MSSA血流感染,與萬(wàn)古霉素治療組相比,接受β-內(nèi)酰胺類(lèi)治療可降低35%的死亡率,其中耐酶青霉素或一代頭孢治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[22]。值得關(guān)注的是本研究中MSSA組和MRSA組均未發(fā)現(xiàn)對(duì)呋喃妥因和替加環(huán)素耐藥株。

綜上所述,合并感染性休克和腦卒中后遺癥是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,而CRP>184.5 mg/L對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。對(duì)腎臟科導(dǎo)管相關(guān)性感染要首先考慮到S.aureus血流感染,早期經(jīng)驗(yàn)性使用萬(wàn)古霉素和依據(jù)藥敏結(jié)果而使用耐酶青霉素或一代頭孢菌素治療,可減少病死率。本研究不足之處是單中心回顧性研究,樣本量有限,后續(xù)將開(kāi)展大樣本、長(zhǎng)期的細(xì)菌耐藥性隨訪研究。