迪麗熱巴·吐爾遜綜述,陳 園審校

0 引 言

庫欣綜合征(Cushing syndrome, CS)是一種罕見病[1],雖然造成 CS的病因可有多種,但最終都造成皮質醇激素的異常升高及分泌節(jié)律紊亂,過量的皮質醇作用于下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamus-pituitary-thyroid,HPT)軸,使HPT軸的正常調控機制受到抑制,造成CS患者甲狀腺功能受損,皮質醇激素影響甲狀腺功能的機制眾多?，F結合當前文獻,對眾多可能機制予以概括,為CS患者甲狀腺功能診治提供新的思路。

1 概 念

CS為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素所致病癥的總稱[2],亦稱為皮質醇增多癥,不適當的皮質醇分泌會損害其他內分泌軸的功能[3]。皮質醇是受促腎上腺釋放激素(adrenocorticotropic releasing hormone,ACTH)調控的,ACTH過量的分泌會導致皮質醇的分泌失去節(jié)律,失去負反饋作用的調節(jié)。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸是動態(tài)平衡的軸[4],目前認為皮質醇過量作用于HPT軸,通過不同的機制減少甲狀腺激素的分泌和活性。

正常的甲狀腺功能是HPT軸的反饋及負反饋機制共同調節(jié)的結果,它受到外界因素相互作用的影響[5]。在正常生理條件下,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)的穩(wěn)態(tài)濃度取決于促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)的刺激作用和甲狀腺激素對TRH和TSH釋放的負反饋作用,及來自中樞神經系統(tǒng)、外周組織和局部垂體組織釋放的多巴胺和生長抑素(somatostatin,SST)也在調節(jié)TSH的分泌中發(fā)揮作用,并且通過這些調節(jié)因子,使得激素的分泌有晝夜節(jié)律[6]。CS患者HPT軸的改變可引起內源性CS和外源性高皮質醇水平,高皮質醇血癥降低TSH脈沖幅度、影響激素的晝夜節(jié)律,從而抑制血清TSH水平。有相關文獻已證明總皮質醇生成量與TSH生成和甲狀腺激素濃度呈負相關,HPT軸恢復時間與皮質醇增多癥的嚴重程度也呈現負相關趨勢,提出了甲狀腺功能的改變在皮質醇增多癥緩解后是可逆的,中樞性甲狀腺功能減退程度及癥狀的持續(xù)時間與血清皮質醇濃度有關[7],并且提出眾多的可能機制。

2 發(fā)病機制

2.1 糖皮質激素通過直接抑制腦下垂體而影響TSH的分泌已有研究證實皮質醇過多分泌會減少TSH的分泌和TSH脈沖的幅度,在生理條件下,皮質醇和TSH的晝夜峰值和最低點是相互顛倒的,血清TSH分泌有晝夜節(jié)律性,而在皮質醇增多癥狀態(tài)下,皮質醇和TSH的晝夜節(jié)律消失,患者血清TSH水平受到抑制。高皮質醇血癥通過抑制TRH基因的表達或通過瘦素、多巴胺、膜聯蛋白1和SST直接抑制TSH的分泌而降低TSH脈沖幅度和夜間峰,并抑制TSH的分泌[8]。而當CS治愈后正常的HPA恢復時,皮質醇和TSH的正常關系恢復[9]。內源性皮質醇增多癥患者在受到TRH刺激后的TSH反應受損,其中庫欣病患者TRH刺激后TSH的增加顯著低于健康人。隨著TSH的分泌減少,對甲狀腺的刺激作用也隨之降低,進而使甲狀腺激素的釋放減少,使CS患者表現出甲狀腺功能減退癥的跡象。SST通過激活垂體 TSH上表達的2型SST受體和5型SST受體直接抑制TSH的分泌。糖皮質激素(glucocorticoid,GC)快速增加動物模型下丘腦SST mRNA和SST釋放,放大其抑制TSH的作用[3]。內源性皮質醇增多和外源性GC的使用都會抑制TSH的分泌,并緩和TSH對TRH的反應。因此,有文獻認為高GC介導的夜間TSH峰抑制和TSH分泌減少是CS患者甲狀腺激素水平下降的主要原因。

2.2 過量的皮質醇會抑制免疫功能高血清皮質醇與免疫抑制有關,其消退與自身免疫性疾病的誘發(fā)有關[10],Takasu等[11]描述了3例CS患者腎上腺皮質腺瘤手術后甲狀腺自身抗體滴度升高的病例。在Colao等[12]的一項研究中,對20名成功治療的患者進行了甲狀腺自身免疫的評估,結果顯示,20%的活動期患者和60%的治愈患者存在甲狀腺自身抗體,35%的治愈患者被診斷為自身免疫性甲狀腺炎。在CS治愈后,還報道了其他自身免疫性疾病,如牛皮癬、乳糜瀉、結節(jié)病和暴發(fā)性硬化性胰膽管炎等[3]。在人類中,CS緩解后最常見的自身免疫性疾病是自身免疫性甲狀腺疾病。據報道,CS術后自身免疫性甲狀腺疾病的患病率為10%～35%,也有病例報告報道過CS治療后Graves病的發(fā)病或加重[8],還有類風濕性關節(jié)炎的加重[13]。在潛在的自身免疫性甲狀腺疾病患者中,不適當的皮質醇分泌使得免疫功能產生耐受性,掩蓋了甲狀腺功能障礙,只有在皮質醇增多癥緩解后才會使這種甲狀腺功能障礙顯現出來。GC過量分泌會抑制人類的免疫功能是明確的,CS患者淋巴組織腫塊消退和淋巴細胞減少,對感染的易感性增加[14]。由于類固醇過量引起的免疫耐受性增加,在CS活動期期間自身免疫狀況處于“蜜月期”。另外,TSH升高的患者往往抗甲狀腺功能的自身抗體是陰性的,這提出了免疫力低下時原發(fā)性甲狀腺功能減退的發(fā)病率也會隨著升高,還有部分患者甲狀腺激素需求量減少,提示在高皮質醇狀態(tài)下代謝增加,而當皮質醇處于恢復期時,甲狀腺激素清除量降低。

2.3 糖皮質激素的長期大量“暴露”可降低TRH的表達和TSH濃度HPA軸功能可影響正常HPT活性,HPT調節(jié)系統(tǒng)的關鍵是下丘腦室旁核(hypothalamic paraventricular nucleus,PVN)中的一組神經元,它們產生TRH,并整合各種體液和神經元信號來調節(jié)HPT軸[4]。在大鼠中,TRH免疫反應陽性的神經元位于下丘腦背側和下丘腦室周前核,糖皮質激素受體(glucocorticoid Recepter,GR)在此神經元處也呈強陽性反應。生長激素、促腎上腺皮質激素、促性腺激素、卵泡刺激素等中也有GR免疫反應陽性,而CS患者中被抑制的非腫瘤促腎上腺皮質激素細胞僅表現出弱的或不表現GR免疫陽性,這表明GR下調與不適當的皮質醇分泌有關。根據證實促甲狀腺激素細胞和TRH分泌神經元表達GR的證據,GC的長期暴露可降低PVN中TRH的表達和TSH血清濃度,并增加神經肽Y的表達,進而參與GC對PVN中TRH mRNA水平的抑制作用,這在對接受合成GC治療的受試者的尸檢研究中也得到驗證,PVN中TRH的表達減少[3]。TRH首先刺激預先合成的TSH的釋放,然后增加TSH亞基的合成。動物實驗證明,位于PVN的TRH神經元含有GR[15]。GC可抑制大鼠TRH mRNA表達和TRH分泌,從而減弱其對TSH 的刺激作用,導致TSH的分泌減少。此外,GC可能通過影響CS患者的TRH基因表達而對HPT軸產生抑制作用。

2.4 皮質醇通過影響脫碘酶使甲狀腺激素的轉換受到抑制TSH通過與甲狀腺濾泡細胞中的TSH受體結合來調節(jié)甲狀腺激素的產生和釋放[16]。甲狀腺分泌四碘甲狀腺激素(tetraiodothyroid hormone,T4)和循環(huán)中約20%的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothytonine3,T3),循環(huán)中約80%的T3來自T4的外周脫碘,而T4主要由2型脫碘酶(Type2 deiodinase,D2)和1型脫碘酶(type1 deiodinase,D1)介導,D2在包括下丘腦和腦垂體在內的幾個組織中從T4產生細胞內的T3,細胞內T3濃度在下丘腦和垂體水平是控制TSH分泌的主要決定因素。因此,在生理和病理條件下,D2活性在HPT軸的調節(jié)中起著至關重要的作用[17]。在下丘腦水平,T3下調PVN促垂體神經元TRH mRNA的表達,而PVN中T3的神經元濃度取決于D2介導的T4轉化、T3轉運體的存在以及使T3失活的神經元型3型脫碘酶(type3 deiodinase,D3)的活性[3]。皮質醇會影響D2的活性,使局部的T3水平升高,使得TRH mRNA的表達下調作用增強,進而減少下丘腦室旁核TRH的表達,增加SST的釋放,進而抑制TSH的釋放。在腦垂體水平上,皮質醇過多直接抑制TSH的分泌。皮質醇過多還會抑制甲狀腺激素的外周脫碘,從而導致T3/T4比值下降,在CS患者中,T4、T3和FT3降低,局部T3水平升高。與此一致的是,在根治性手術后,T3水平與T4和FT4不成比例地升高,反映了在皮質醇增多癥緩解后,D1和D2活性可能恢復,將T4轉化為T3。此外,皮質醇增多與甲狀腺激素結合球蛋白的減少有關,這是導致T3和T4濃度降低的原因之一[6]。

3 結 語

關于對CS患者甲狀腺激素變化的研究已有60年[18]。高GC對HPT軸活性的影響是復雜的,涉及不同的機制。內源性高皮質醇血癥對HPT有抑制作用。其中TSH、T3和FT3水平受到抑制,血清皮質醇與甲狀腺激素呈負相關[19]。CS的HPT功能動態(tài)變化的臨床解釋和意義仍存在爭議。腎上腺切除術后甲狀腺功能障礙可能是可逆的,提示對患有中樞性甲狀腺功能減退的患者,雖然持續(xù)性的甲狀腺功能障礙對甲狀腺功能減退癥患者是一種健康危害,而過度積極的治療也是一種危害,因為在接受治療的個體中,TSH下降的持續(xù)時間比TSH水平升高的持續(xù)時間對死亡率的影響更大,所以左旋甲狀腺素替代治療需要謹慎和個體化使用[20]。CS癥狀緩解后,TSH、T3、FT3明顯升高,甚至高于參考范圍,術后1年基本恢復正常,而抗甲狀腺抗體無明顯變化[21]。CS緩解期對術后低甲狀腺激素和低TSH的患者進行CS檢測,治療后TSH和T3升高的CS患者應仔細檢查,以免誤診為甲狀腺功能亢進癥。幾乎所有發(fā)生臨床或亞臨床甲狀腺功能減退的庫欣綜合癥患者在手術后都可自發(fā)恢復,這表明在手術后的緩解期,采取等待和觀察的方法可能是合理的[22]。然而,由于一些患者出現了新的中樞性和原發(fā)甲狀腺功能減退癥,應在手術前和術后定期評估甲狀腺功能,在基線和術后6個月綜合評估甲狀腺激素可能是一種可取的方法。