劉澤鵬,馮建宏

0 引言

心力衰竭(HF)是由心臟解剖和/或功能缺陷引起的一種復雜的臨床綜合征,是多種心血管疾病的終點。HF影響人們的身體健康,目前全球心力衰竭患病人數(shù)已超過6 000萬人,并逐年上升[1]。盡管目前HF的治療有了實質性的改善,但5年死亡率仍達50%,超過了大多數(shù)常見惡性腫瘤的死亡率。因此,需要新的治療手段來改善HF預后。SGLT2i作為一類新型降糖藥,在心血管結局試驗(Cardiovascular outcome trials,CVOTs)中表現(xiàn)出了良好的效果,新的循證醫(yī)學證據(jù)顯示,其可安全有效地防治HF[2]。因此,本文就SGLT2i治療HF的機制和安全性研究進展進行綜述。

1 SGLT2概述

葡萄糖的重吸收主要由鈉-葡萄糖共轉運體(Sodium-glucose cotransporter,SGLT)介導。研究最廣泛的SGLT1和SGLT2由SLC5A家族基因編碼,是參與葡萄糖重吸收的2個最重要的異構體[3]。SGLT2具有高容量、低親和力的特點,幾乎只分布于腎近曲小管的S1段,介導約80%～90%葡萄糖的重吸收。生理條件下,葡萄糖的濾過率是180 g/d,主要在近曲小管的S1段重吸收。糖尿病時,S1段SGLT2表達上調,吸收更多的葡萄糖,SGLT2i通過降低SGLT2閾值,抑制腎臟對葡萄糖、鈉的重吸收來降低血糖[4]。

2 SGLT2i 治療心力衰竭的作用機制

2.1 抑制RAAS激活/抑制交感神經(jīng)系統(tǒng) HF時,心排血量降低致腎血流量減少,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),RAAS的激活會促進心臟和血管重塑,加重心肌損傷和心功能惡化。文獻顯示,SGLT2i可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)[5],降低腦啡肽酶活性,增加鈉尿肽水平,糾正鈉尿肽/可溶性鳥苷環(huán)化酶(SGC)/環(huán)鳥苷單磷酸(CGMP)途徑與RAS途徑之間的失衡,保護心血管和腎臟。

交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS)的過度活躍在HF的病理生理中起重要作用,SNS的慢性激活會增加患心血管疾病的風險。研究顯示,維持正常的晝夜節(jié)律對心血管健康至關重要,而SGLT2i能夠恢復血壓晝夜節(jié)律[6]。一項以代謝綜合征大鼠為模型的研究表明,魯格列凈改善了代謝綜合征大鼠交感神經(jīng)功能和運動活動的晝夜節(jié)律,并指出這可能有助于SGLT2i誘導的心血管結局改善[7]。此外,去甲腎上腺素可以上調SGLT2的表達,促進近端小管對鈉和葡萄糖的重吸收,SGLT2i通過降低腎臟和心臟中去甲腎上腺素和酪氨酸羥化酶含量抑制這一過程[8],使心血管獲益。

研究表明,SGLT2i對交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS) 的影響可能帶來心腎益處,因為交感神經(jīng)過度活動是HF和腎臟疾病進展的關鍵性決定因素[9]。有報道,SGLT2i可在不增加心率的情況下降低收縮壓4～6 mmHg,降低舒張壓1～2 mmHg[10],在腎小球濾過率降低的患者中也是如此,這表明SGLT2i可能減少交感神經(jīng)系統(tǒng)對HF的過度驅動[11]。

2.2 抑制Na+-H+交換 鈉-氫交換器(Na+/H+exchange,NHE)是一種膜轉運體,在電化學Na+濃度梯度能量的驅動下,同時將1個Na+輸送到細胞內(nèi),1個H+輸送出細胞[12]。NHE1是一種普遍存在于人體細胞中的質膜蛋白,是心血管疾病進展到HF的關鍵。

HF時,心肌細胞中NHE1活性明顯升高,NHE1活性上調使細胞內(nèi)Na+、Ca2+增加[4],線粒體內(nèi)Ca2+減少,從而使心肌細胞功能受損。研究顯示,SGLT2i通過結合NHE1的Na+結合位點,抑制NHE活性,降低細胞質Na+和Ca2+水平,增加線粒體Ca2+濃度,后者通過激活線粒體脫氫酶來改善心肌細胞收縮功能[9]。同時,SGLT2i可以抑制NHE1介導的下游效應器,在射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者中具有重大意義[13]。此外,SLGT2轉運蛋白在心臟中不表達,表明SLGT2i不是通過抑制SLGT2在心肌細胞中發(fā)揮上述效應。

動物模型表明,由于礦物皮質激素上調,NH3在HF中的表達增加,SGLT2i能作用于NHE3,減弱腎小管對Na+的重吸收,恢復全身鈉穩(wěn)態(tài),改善心臟功能。長期抑制Na+/H+交換器,可導致心臟電生理重塑、肥厚和HF的消退[8]。

2.3 滲透性利尿 生理情況下,腎小球濾液中的葡萄糖和Na+在近曲小管被重吸收。SGLT2i可抑制上述過程,通過從尿液中利鈉、排糖,形成遵循Frank-Starling曲線的滲透性利尿,從而降低心臟前、后負荷,血壓的下降減少了伴或不伴糖尿病患者HF事件的發(fā)生[10],降低HF再住院率[14]。

與傳統(tǒng)利尿劑不同,SGLT2i具有縱向差異性調節(jié)作用,主要清除無電解質水,更多地減少間質液體,使血管內(nèi)液體再充盈[2]。HF時常伴血管內(nèi)收縮,且常因利尿而加重,SGLT2i這一優(yōu)勢減少了常規(guī)利尿劑引起的血管內(nèi)容量衰竭導致的反射性神經(jīng)激素激活[8]。兩者的另一差異在于它們代謝尿酸的作用[15],SGLT2i通過增加腎臟排泄量顯著降低血尿酸水平[9]。其中一個機制是抑制近端小管尿酸轉運蛋白1(Tubule urate transporter 1,URAT1)的活性[16]。相同點是SGLT2i誘導的利尿、利鈉隨著時間的推移通過代償機制減弱并達到穩(wěn)態(tài),藥物治療12周后尿量逐漸恢復正常。

研究顯示,T2DM患者鈉處理異常,組織中Na+含量增加,易致液體潴留和心臟負荷增加,導致左心室心肌肥厚。Zhang等[5]在20例T2DM伴HF患者中隨機給予恩格列凈(10 mg qd)和安慰劑,發(fā)現(xiàn)恩格列凈可導致鈉排泄增加,但達格列凈與HF不良結局的預防研究(DAPA-HF)結果不同于上述研究。SGLT2i可能會增強利尿劑的利鈉作用,但聯(lián)合用藥后,N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)只下降了10%～15%,明顯低于袢利尿劑[10]。此外,利尿劑強化治療通常會增加HF患者心血管疾病發(fā)生和猝死的風險[6],而DAPA-HF研究顯示,SGLT2i可減少心血管死亡和猝死[17]。因此,SGLT2i通過增加鈉排泄使HF患者獲益這一機制有待進一步的研究。

2.4 抑制心肌纖維化、抗炎 心肌纖維化表現(xiàn)為心肌間質內(nèi)和心肌細胞外基質蛋白沉積,是HF發(fā)展的常見最終途徑。研究表明,M2型巨噬細胞具有抗炎特性,M1型巨噬細胞延遲向M2型巨噬細胞轉變是心室重塑的主要因素之一。在肥胖小鼠模型中,恩格列凈可使巨噬細胞極化到具有抗炎特性的M2表型[18]。

心臟成纖維細胞在心臟重塑和HF的進展中發(fā)揮重要作用,部分是通過調節(jié)細胞外基質穩(wěn)態(tài)。恩格列凈通過減弱肌成纖維細胞活性和細胞介導的膠原蛋白重塑對心臟成纖維細胞表型和功能產(chǎn)生直接、有利的影響[19]。研究顯示,微小RNA21(microRNA-21,miR-21)是一種心臟成纖維細胞來源的miRNA,在某些應激條件下(如高血壓)可在心臟或腎臟成纖維細胞中上調并誘導纖維化[20]。一項有關人腎近端小管上皮細胞的研究表明,恩格列凈可減少miR-21、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP1)等促炎和促纖維化介質的表達,從而抗心肌、腎臟纖維化來延緩心腎疾病進展[21]。在另外一項研究中,恩格列凈通過抑制轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad途徑和激活核因子相關因子2(Nuclear factor related factors,Nrf2)/抗氧化反應原件(Antioxidant response elements,ARE)信號轉導來降低心肌氧化應激、抑制心肌纖維化[22]。

全身性炎癥是公認的心血管危險因素,大量證據(jù)表明,無論HF的潛在病因如何,細胞因子和趨化因子可能參與心肌不良重塑和收縮、舒張功能障礙的發(fā)病機制[23]。來自HF嚙齒動物模型的研究表明,SGLT2i以Ca2+依賴的方式鈍化核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體的激活;通過升高循環(huán)酮,減少炎癥因子白介素(Interleukin,IL)-1β和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrotic factor-α,TNF-α)的分泌來減輕炎癥,利于HF的治療[24-25]。另有研究表明,腺苷單磷酸激活蛋白激酶(5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的激活可能也是SGLT2i抗炎作用的中介因素[26]。

2.5 抑制動脈硬化、改善內(nèi)皮功能 SGLT2i改善心功能的另一機制是通過抑制動脈硬化來降低心臟后負荷[27]。研究表明,脈波速度(Pulse wave velocity,PWV)是動脈硬化的主要參數(shù)。在一項托福格列凈對2型糖尿病患者動脈硬化影響的前瞻性研究中,托福格列凈可顯著抑制無明顯心血管病史的T2DM患者肱踝脈波速度(Brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)的升高,提示托福格列凈可抑制動脈硬化的進展[28]。

內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的原動力,動脈通過內(nèi)皮的功能建立一種微妙的平衡,這種平衡可能會被主要的心血管危險因素擾亂,如糖尿病。研究表明,剪切應力(Shear stress,SS)是一種作用于內(nèi)皮表面的主要血流動力,可從生理上調節(jié)內(nèi)皮功能并影響血管壁形態(tài)和動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。在一定限度內(nèi),較高水平的SS發(fā)揮動脈粥樣硬化保護作用,并有利于一氧化氮釋放。Irace等[29]進行的一項評估恩格列凈與腸促胰島素對肱動脈剪切應力和內(nèi)皮功能影響的研究顯示,恩格列凈通過滲透性利尿增加血液黏度來增加SS,進而改善內(nèi)皮功能,降低心血管事件的發(fā)生率。

2.6 改善心臟代謝 健康心肌能量的60%～100%來自脂肪酸氧化。HF時,葡萄糖和脂肪酸氧化受損,SGLT2i可改變心肌的燃料代謝,能量利用由葡萄糖和脂肪酸轉向酮體。對于心肌,β-羥丁酸(β-hydroxybutyric acid,β-OHB)是循環(huán)中最豐富的酮體,以最低的耗氧量產(chǎn)生最多數(shù)量的ATP[27],提高心肌效能達24%。SGLT2i誘導的糖尿可導致血漿葡萄糖、胰島素水平降低,血漿胰高血糖素升高(類似于禁食狀態(tài)),導致脂質動員增強。胰島素/胰高血糖素比值降低和游離脂肪酸循環(huán)增加刺激肝臟生酮[30]。

研究表明,燃料能量變化導致心肌能量效率提高,從而改善心臟功能[17]。研究顯示,恩格列凈能夠顯著增加阿霉素誘導的非糖尿病HF小鼠的β-OHB血漿濃度升高和ATP的產(chǎn)生,并改善左室泵功能[31]。Santos-Gallego 等[32]將非糖尿病的HF豬隨機分配到恩格列凈組和安慰劑組,研究顯示,恩格列凈可通過將心肌燃料利用從葡萄糖轉向酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸,從而改善非糖尿病豬模型中的不良心臟重塑和HF。

2.7 抗氧化應激 在健康個體中,ROS和內(nèi)源性抗氧化劑保持相對平衡。當線粒體功能障礙時,活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成增多,內(nèi)源性抗氧化劑明顯減少[3]。過多的ROS誘發(fā)氧化應激,導致DNA損傷,細胞功能障礙,甚至細胞死亡。研究顯示,細胞內(nèi)Na+的增加降低了線粒體內(nèi)膜的流動性,增加線粒體ROS的產(chǎn)生,SGLT2i可通過抑制NHE1減少細胞內(nèi)Na+濃度來減少氧化應激[33]。

在最近的一項觀察性試驗中,SGLT2i可改變T2DM患者尿液中的氧化還原狀態(tài)和抗氧化酶活性[34]。SGLT2i通過降低氧化應激生物標志物、血漿8-異前列腺素F2ɑ和8-羥基-2′脫氧鳥苷的水平,產(chǎn)生抗氧化應激的作用[35]。

內(nèi)質網(wǎng)應激是由錯誤折疊蛋白、糖基化終產(chǎn)物或脂肪酸中間產(chǎn)物的積累引起的,慢性內(nèi)質網(wǎng)應激可誘導凋亡反應,這一過程可能在心血管疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。一項抗高血糖藥物對人冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)質網(wǎng)應激影響的研究顯示,SGLT2i同二甲雙胍和胰高血糖素樣肽1受體激動劑(Glucagon like peptide 1 receptor agonists)一樣,均通過改變未折疊蛋白反應的特定介質降低內(nèi)質網(wǎng)應激[36]。

2.8 減少心外膜脂肪組織的堆積 心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue,EAT)是一種致病性脂肪,在冠心病、心肌病和HF的病理生理過程中發(fā)揮關鍵作用[37]。EAT可產(chǎn)生大量對心臟功能有一定負面影響的生物活性分子。

已有研究表明,SGLT2i可能部分恢復促炎和抗炎脂肪因子之間的平衡。在一項T2DM患者的試驗研究中,卡格列凈可以改善脂肪組織功能,使血清瘦素降低25%,脂聯(lián)素增加17%[27]。瘦素水平的降低會減輕水鈉潴留及腎臟和心臟的炎癥和纖維化,脂聯(lián)素作為一種保護心臟的脂肪細胞因子,通過減少炎癥反應和凋亡活動而達到有益的效果。

研究表明,SGLT2i通過減少血管周圍脂肪組織的積聚和炎癥,最大限度地減少瘦素的分泌及其對心臟的旁分泌作用來減少心臟纖維化[38]。在一項患有冠狀動脈疾病的糖尿病患者的研究中,SGLT2i可顯著降低EAT質量及TNF-α和纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)等生物活性分子水平[39]。這可能有助于減少衰竭心臟不良重構。另一項研究同樣顯示SGLT2i具有降低EAT的作用,與減輕炎癥和減少有害脂肪因子的分泌相關,可以積極影響鄰近心肌的結構和功能[40]。

2.9 增強細胞自噬,抗細胞凋亡、焦亡 自噬是一種進化保守的細胞內(nèi)降解途徑,其優(yōu)先考慮維持而不是生長,促進細胞和有機體的生存。自噬損傷與代謝性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生有關[41]。自噬的原始刺激是能量匱乏-營養(yǎng)和氧氣匱乏。營養(yǎng)缺乏時,主調節(jié)酶沉默信息調節(jié)因子1(Silent information regulator 1,SIRT1)和AMPK的表達與活性增強。缺氧導致缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factors,HIF-1ɑ和HIF-2ɑ)的表達和活性增加。SIRT1、AMPK、HIF-1α和HIF-2α可以增強心肌細胞和應激下糖尿病心臟的自噬[42]。SGLT2i會上調SIRT1及其下游靶標過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活物-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)的活性,從而增加自噬通量,并以AMPK/SIRT1信號通路降低心肌細胞內(nèi)鈉濃度來防止心肌細胞功能障礙和死亡[43]。

Sestrin2是一種螺旋球狀蛋白,通過其COOH端結構域抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR),通過其N端結構域抑制氧化應激。AMPK-mTOR信號通路是自噬的一個重要調控途徑,研究顯示,恩格列凈可以通過調節(jié)sestrin2介導的AMPK-mTOR信號通路改善肥胖小鼠相關心功能障礙[44]。

細胞凋亡是加重心肌損傷的主要因素之一。在一項乙醇誘導的心肌細胞損傷的研究中,恩格列凈上調了SIRT1 mRNA的表達,后者可抑制促凋亡分子的作用,保護心臟免受損害,同時抑制了磷酸酶和張力蛋白同源物(Phosphate and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN)的表達,增加了絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)的磷酸化水平,增加了Bcl-2(抗凋亡蛋白)/Bax(凋亡效應蛋白)比值和線粒體膜電位。以上結果表明,恩格列凈通過SIRT1/PTEN/Akt途徑抑制線粒體凋亡,緩解乙醇誘導的心肌損傷,避免心肌功能障礙[45]。

焦亡是細胞死亡的一種形態(tài)學和機制上的獨特形式,其特征是GSDMD(Gasdermin D)或GSDME(Gasdermin E)介導的壞死和炎癥因子大量釋放。細胞焦亡主要由NLRP3炎癥小體及其下游效應因子caspase-1激活介導。有研究表明,NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的釋放會誘導HF的發(fā)生。在一項有高心血管風險的T2DM患者接受SGLT2i或磺酰脲治療30 d的研究中,兩者的降糖能力相似,但SGLT2i減弱IL-1β、血清胰島素分泌和促進血清β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate,BHB)分泌的效應強于磺酰脲,巨噬細胞體外實驗證實了高BHB和低胰島素水平對NLRP3炎性小體激活的抑制作用,綜上所述,SGLT2i可通過減弱NLRP3炎癥小體的激活來減少HF的發(fā)生[26]。

3 小結

目前證據(jù)表明,SGLT2i對心衰患者和有發(fā)生心衰風險的患者提供了心臟保護,世界各地的心血管學會和糖尿病學會都更新了指南,將研究結果帶入真實世界。然而,其作用機制尚未完全闡明,因為部分機制是理論推測的,或者尚未在人類身上得到證實。此外,臨床應用方面,支持恩格列凈或達格列凈在射血分數(shù)降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)治療中作為一線用藥,但HFpEF和射血分數(shù)中間范圍的心力衰竭(Heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)治療效果的證據(jù)較為缺乏。因此,需繼續(xù)探索SGLT2i的藥理機制并開展更多的SGLT2i治療HFpEF和HFmrEF臨床效果的研究,進一步拓展其適用及慎用人群,優(yōu)化心衰管理,改善患者預后。不良反應方面,SGLT2i治療HF總體上是安全的,對于具備適應證和耐受性良好的患者應作為首選治療方案。