諸 慧,原永芳,徐 影

0 引言

替雷利珠單抗(Tislelizumab)是由我國自主研發(fā)的一種新型人源化IgG4型單克隆抗體,具有獨(dú)特的結(jié)合表位,且同時(shí)經(jīng)過Fc段改造,可以有效避免抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用,從而減少T細(xì)胞損耗,更好地發(fā)揮抗腫瘤活性[1]。替雷利珠單抗于2019年12月獲批準(zhǔn)上市,至今已用于多種疾病的治療,包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等。但替雷利珠單抗在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí),也會(huì)非特異性地激活免疫系統(tǒng),引起免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(irAEs),發(fā)生率≥1%,幾乎可累及各個(gè)器官,其中以皮膚最為常見。本文針對(duì)替雷利珠單抗引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行歸納整理,總結(jié)其發(fā)生特點(diǎn),為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普,以“替雷利珠單抗”“皮疹”“Stevens-Johnson綜合征”“中毒性表皮壞死松懈癥”“例”“藥疹”“藥物性皮炎”為檢索詞;外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Web of Science,以“tislelizumab”“immune skin disease”“urticaria”“necrotizing epidermolysis syndrome”“case”“drug eruption”“dermatitis medicamentosa”分別進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間從建庫至2023年1月,收集替雷利珠單抗所致嚴(yán)重免疫性皮膚病的病例文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①文獻(xiàn)類型為個(gè)案報(bào)道;②免疫相關(guān)性皮膚病診斷明確,且被作者判定為與替雷利珠單抗有關(guān);③不良反應(yīng)的發(fā)生、治療及轉(zhuǎn)歸等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①不完整病例;②重復(fù)發(fā)表的病例。

1.2 研究方法 詳細(xì)閱讀納入的個(gè)案報(bào)道,錄入患者的基本信息、臨床診斷、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀、合并用藥、處理結(jié)果及轉(zhuǎn)歸等,用Excel表格統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集 共收集到替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的病例報(bào)道15篇,其中中文文獻(xiàn)11篇,英文文獻(xiàn)4篇,涉及15例患者,主要臨床資料見表1。

表1 15例替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)患者的臨床資料

2.2 患者基本情況 15例替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道中,男7例,女8例,男女比例1∶1.14,年齡37～83歲,中位年齡71歲;≥60歲10例(66.7%),50～59歲4例(26.7%),<50歲1例(6.7%)。

2.3 患者原發(fā)疾病分布 15例患者均診斷為惡性腫瘤,其中10例(66.7%)肺癌(3例腺癌,7例鱗癌),2例宮頸鱗癌(13.3%),1例T細(xì)胞淋巴瘤,1例輸尿管癌,1例膽囊癌。見表1。

2.4 用藥情況 15例患者雷替利珠單抗用量均為200 mg/次,每3周給藥1次。其中3例單用替雷利珠單抗,11例描述了合并用藥的信息,但均排除了聯(lián)合用藥的影響,明確為替雷利珠單抗所致。見表1。

2.5 發(fā)生時(shí)間 15例發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的病例中,7例發(fā)生在首次用藥后第2～24天,其余則發(fā)生于用藥第2 ～13個(gè)周期。發(fā)生時(shí)間最短的為首次接受替雷利珠單抗治療2 d后,表現(xiàn)為藥物性皮疹伴潰爛,最長的為接受替雷利珠單抗治療13個(gè)周期,表現(xiàn)為Stevens-Johnson綜合征。見表1。

2.6 嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的類型及臨床表現(xiàn) 15例替雷利珠單抗導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)中,中毒性表皮壞死松懈癥最常見,共6例(40.0%),其他類型有Stevens-Johnson綜合征2例(13.3%),天皰瘡2例(13.3%),剝脫性皮炎2例(13.3%),銀屑病樣藥疹、白癜風(fēng)、放射性皮炎各1例(6.7%)。見表1。臨床表現(xiàn)上,5例中毒性表皮壞死松懈癥患者主要表現(xiàn)為全身廣泛性融合性皮疹,伴有水皰形成,部分水皰有破潰。3例Stevens-Johnson綜合征患者主要表現(xiàn)為胸背部及四肢可見紅色斑塊狀皮疹,并出現(xiàn)大面積皮膚剝脫伴有疼痛。3例天皰瘡患者主要表現(xiàn)為頭面部及雙肢瘙癢性紅斑皮疹,并伴有潰爛和水皰。見表2。

表2 15例替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)患者的治療與臨床轉(zhuǎn)歸

2.7 嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的治療與轉(zhuǎn)歸 收集的15例患者中,13例經(jīng)停藥和/或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn),其中1例患者因中毒性表皮壞死松懈癥死亡,1例白癜風(fēng)患者經(jīng)治療后保持穩(wěn)定。主要治療藥物為糖皮質(zhì)激素(以甲潑尼龍為主)、抗過敏藥物、抗感染藥物、靜脈注射用人免疫球蛋白及其他外用藥膏、噴劑等。見表2。

3 討論

3.1 替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)可能的機(jī)制 替雷利珠單抗是一種新型人源化IgG4型單克隆抗體,通過阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)免疫檢查點(diǎn),從而消除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制,激活T細(xì)胞,達(dá)到消除腫瘤的目的。但作為PD-1抑制劑,在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí),也會(huì)非特異性地激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致免疫耐受失衡,累及正常組織,產(chǎn)生毒性反應(yīng),引起其他系統(tǒng)的irAEs。替雷利珠單抗引起的免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率≥1%,是替雷利珠單抗最為常見的不良反應(yīng)之一,但嚴(yán)重的免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)較為罕見。目前關(guān)于免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未明確,可能與阻斷程序化細(xì)胞死亡蛋白導(dǎo)致的T細(xì)胞活化相關(guān),是T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[17]。PD-1 抑制劑阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的大規(guī)模復(fù)制,直接殺死角質(zhì)形成細(xì)胞,釋放顆粒溶素,破壞皮膚和黏膜細(xì)胞,引起自發(fā)性細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)[18]。此外,還可通過重新激活CD4+/CD8+T細(xì)胞,并與正常的皮膚組織發(fā)生交叉反應(yīng)從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[19]。細(xì)胞因子與自身抗體也在免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生中發(fā)揮作用,一項(xiàng)研究表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,通過與基線和治療早期進(jìn)行比較,出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí),11種細(xì)胞因子水平均顯著上升,包括粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-1α、IL-2、INF-α2等[20]。另有研究表明,PD-1抑制劑誘發(fā)的天皰瘡可能與B細(xì)胞分泌的針對(duì)基底膜帶的自身抗體BP180或BP230有關(guān)[21]。

3.2 替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn) 本研究中,15例患者的男女比例為1∶1.14,女性的發(fā)生率略高于男性;年齡方面,60歲以上10例(66.66%),提示該不良反應(yīng)可能更易于在老年患者中發(fā)生,而嚴(yán)重免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的類型則以中毒性表皮壞死松懈癥最為常見。本研究顯示,替雷利珠單抗導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)多發(fā)生于首次用藥后2～24 d,與該藥誘發(fā)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的潛伏期相一致。15例替雷利珠單抗導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)常累及全身,出現(xiàn)大面積廣泛性皮疹,并伴有水皰、破潰等,多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)疼痛,部分患者還會(huì)累及口腔黏膜,造成口腔潰瘍、唇黏膜潰爛等。

3.3 替雷利珠單抗致嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的臨床治療與轉(zhuǎn)歸 15例患者在確診免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)后,均停止使用替雷利珠單抗。根據(jù)Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松懈癥的相關(guān)指南[22],基于SJS/TEN免疫學(xué)機(jī)制,臨床上常將糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、環(huán)孢素及TNF-α拮抗劑作為系統(tǒng)性治療的方案。本次研究的15例患者中,有13例患者給予全身性糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍進(jìn)行治療,對(duì)于中重度SJS/TEN患者,早期可給予足量的糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用,但當(dāng)病情控制后可逐漸減量,該13例患者后續(xù)均減量或換成口服潑尼松片序貫治療。有5例患者使用靜脈注射免疫球蛋白,其中3例為TEN,1例為SJS/TEN,1例為銀屑病樣藥疹。經(jīng)治療后,4例患者均好轉(zhuǎn),1例患者病情穩(wěn)定。說明靜脈注射免疫球蛋白有利于嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的治療。

替雷利珠單抗獲批臨床應(yīng)用的時(shí)間尚短,雖然免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)是其較為常見的不良反應(yīng),但是嚴(yán)重的免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的病例報(bào)道較為少見。本文對(duì)國內(nèi)外病例匯總分析,為臨床及早識(shí)別和對(duì)癥治療提供一些思路,促進(jìn)臨床免疫治療更為安全有效。