續(xù)曉蓓,郭雪桃,王葉葉,解 富

0 引言

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲以前出現(xiàn)月經(jīng)紊亂(如停經(jīng)或月經(jīng)稀少),由卵巢活動(dòng)衰退引起促性腺激素偏高、雌激素偏低的臨床綜合征。流行病學(xué)資料顯示,40歲以下POI的發(fā)病率為1/100,30歲以下為1/1 000,20歲以下為1/10 000,可為原發(fā)性或繼發(fā)性[1]。近年來,該病發(fā)病率逐年上升。既往研究發(fā)現(xiàn),POI患者的年齡越小,發(fā)病率越低,對健康的危害越大,對骨代謝的影響也越大。在此期間,雌激素對不同年齡段女性骨量增加的療效是不同的[2]。大量研究表明,女性20歲前是骨量急劇增加的時(shí)間,可達(dá)峰值骨量(Peak bone mass,PBM)的90%～95%[3-6],21～30歲骨量增加緩慢,直到30歲左右才完成剩余的5%～10%,由此達(dá)到PBM[6-10],此后隨年齡的增加骨量開始丟失[11-13]。20歲之前為骨量“快速積累期”,21～30歲為“鞏固期”[14]。因此,本研究將納入的POI患者分為≤20歲、21～30歲和>30歲3個(gè)年齡組,比較激素替代療法(Hormone replacement therapy,HRT)對各年齡組骨密度的療效,旨在把握骨量增加的最佳時(shí)機(jī),獲得其最大范圍內(nèi)的峰值骨量。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 回顧性收集山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門診2009年10月至2020年9月確診為POI并進(jìn)行HRT治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合POI診斷標(biāo)準(zhǔn);②未發(fā)現(xiàn)對骨密度有影響的相關(guān)疾病;③繼發(fā)性閉經(jīng)患者;④病例資料完整;⑤停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)年齡、確診POI年齡、開始HRT治療年齡相差不超過12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①HRT禁忌證;②髖部、腰椎骨折史及血栓史;③影響骨骼代謝藥物使用史;④治療1個(gè)月前性激素類藥物使用史;⑤有嚴(yán)重疾病和精神病等。符合研究條件的患者共計(jì)98例,≤20歲組平均年齡(17.12±1.83)歲,21～30歲組平均年齡(26.28±3.21)歲,31～40歲組平均年齡(36.54±3.23)歲。治療方案為雌孕激素序貫治療,包括周期序貫[戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝(2 mg/1 mg)9例、戊酸雌二醇加黃體酮(2 mg/100 mg)13例、結(jié)合雌激素加黃體酮(0.625 mg/100 mg)12例]和連續(xù)序貫[雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝(1 mg/10 mg)21例、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝(2 mg/10 mg)43例]。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:KYLL-2023-065)。

1.2 研究方法 收集病史基本情況,包括年齡、末次月經(jīng)、初潮時(shí)間、生育史等;同時(shí)進(jìn)行體格檢查及輔助檢查(性激素檢查、盆腔彩超、頸動(dòng)脈超聲及骨密度等)基本臨床檢查,并選擇有HRT適應(yīng)證且無禁忌證的POI女性進(jìn)行治療,同時(shí)進(jìn)行健康指導(dǎo)(包括飲食、運(yùn)動(dòng)、心理等方面的指導(dǎo))。

骨密度(Bone mineral density,BMD)檢測:采用美國Hologic公司生產(chǎn)的雙能X射線吸收儀測定左側(cè)股骨頸、髖骨、腰L1及總腰椎骨密度及Z值,測定面積骨密度,單位為g/cm2。骨密度水平的判斷采用同一種族數(shù)據(jù)庫計(jì)算出的Z值,將Z值≤2SD(標(biāo)準(zhǔn)差)定義為“同一年齡段低于預(yù)期范圍”或低骨量[15-16],Z值=(測量的骨密度-平均骨密度)/平均骨密度在同齡人群中的標(biāo)準(zhǔn)差,適用于兒童、青少年及絕經(jīng)前婦女。國際骨質(zhì)疏松基金提出,Z值≤-2.0可用于定義未達(dá)到骨量峰值的青年低骨量[3]。

1.3 觀察指標(biāo) 患者一般資料:身高、體重、收縮壓、舒張壓、腰圍及腰臀比;骨密度:左側(cè)股骨頸、髖骨、腰L1及總腰椎骨密度及Z值。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 三組患者治療前收縮壓、舒張壓、身高、體重、腰圍及腰臀比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各年齡段女性基線資料比較

2.2 三組患者治療前后骨密度及Z值的比較 ≤20歲組、21～30歲組和31～40歲組患者治療前后比較:①≤20歲組和21～30歲組治療后左側(cè)股骨頸、髖骨、腰L1及總腰椎的骨密度及Z值與治療前相比顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②31～40歲組患者腰L1及總腰椎治療后的骨密度及Z值與治療前相比顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而左股骨頸、髖骨與治療前相比,僅Z值增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.574,P=0.015;t=2.355,P=0.025);骨密度與治療前相比,增幅較小,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.797,P=0.082;t=1.955,P=0.059)。見表2。

表2 不同年齡組POI患者治療1年前后骨密度及Z值比較(g/cm2)

2.3 三組患者治療前后骨密度及Z值差值的組間比較 ≤20歲組、21～30歲組和31～40歲組患者各部位治療前后差值組間比較,結(jié)果顯示:①骨密度:3個(gè)年齡組左側(cè)股骨頸、髖骨、腰L1、總腰椎治療前后骨密度的增幅比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。②Z值:3個(gè)年齡組左側(cè)股骨頸、腰L1、總腰椎治療后Z值的增幅比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.426,P=0.002;F=13.082,P<0.001;F=12.913,P<0.001);三組間僅左側(cè)髖骨治療前后Z值增幅差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.676,P=0.074)。見表3。

表3 不同年齡組POI患者治療1年前后骨密度及Z值差值的組間比較(g/cm2)

2.4 3組患者骨量異常率比較 各年齡組骨量異常率[Z≤-2.0(低骨量)]治療前后比較:①≤20歲組:左髖、總腰椎治療前后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);②21～30歲、31～40歲組:左髖、總腰椎治療前后比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見表4。

表4 不同年齡組POI患者左髖及腰椎治療1年前后Z值≤-2(低骨量)發(fā)生率的比較[例(%)]

3 討論

POI是一種與雌激素缺乏相關(guān)的疾病,可導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低,骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。對于未達(dá)PBM的年輕患者,POI會造成比正常絕經(jīng)女性骨量流失更嚴(yán)重的情況。研究顯示,峰值骨量的微小增加會極大地推遲骨質(zhì)疏松發(fā)生的年齡。在一個(gè)數(shù)學(xué)模型中,通過實(shí)驗(yàn)變量來預(yù)測峰值骨量、絕經(jīng)期和年齡相關(guān)的骨丟失對骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的相對影響,計(jì)算出峰值骨量增加10%可能會使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生推遲13年[8]。該結(jié)論提示了峰值骨密度可能是影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的最重要單一因素。

年齡是比骨量更重要的骨折風(fēng)險(xiǎn)決定因素[17]。骨骼健康的基礎(chǔ)于子宮內(nèi)開始建立[11]。兒童和青少年時(shí)期是骨骼發(fā)育最迅速的階段,占總骨量的30%～40%[11]。從幼兒期到青春期后期,骨形成大于骨吸收,骨量穩(wěn)定積累,約90%～95%的骨量積累在20歲左右完成[3-6],而另外5%～10%的骨積累直到30歲左右完成,由此達(dá)到峰值骨量[6-10]。此后,骨吸收大于骨形成,骨量開始流失[11-13]。雌激素是女性骨骼穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[11]。年齡不同,雌激素對骨骼所起的作用也不同。青春期雌激素缺乏會嚴(yán)重影響骨骼礦化,導(dǎo)致成年后PBM降低,增加未來骨折的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),研究顯示,初潮早,骨密度較高,初潮晚,骨密度較低[18]。這種聯(lián)系與雌激素較早和較長時(shí)間的影響有關(guān)。因此,本研究將POI患者分為≤20歲組、21～30歲組、31～40歲組,治療后,3個(gè)年齡組骨量均有增加,但≤20歲組骨密度及Z值的增幅更高,且在≤20歲組,無論是髖骨還是腰椎,治療后骨密度改善率均最明顯,與上述結(jié)論一致。因此,年齡越小的POI患者,越應(yīng)及早接受雌激素補(bǔ)充治療,否則會錯(cuò)過骨骼生長的最佳時(shí)機(jī),無法達(dá)到骨密度的最高峰。

骨骼對雌激素作用的敏感性高低與部位有關(guān)[12]。髖部骨骼的生長通常發(fā)生在青春期之前,而腰椎的生長則大多發(fā)生在青春期之后。Hosie等[19]的研究表明,與股骨頸或全髖相比,腰椎對雌激素治療的反應(yīng)更靈敏。這與骨小梁在腰椎與髖部占比不同有關(guān)[2]。骨小梁在腰椎中的占比高于髖部[20],而雌激素對骨小梁的作用更強(qiáng),因此,雌激素對腰椎骨密度的影響更大,產(chǎn)生更大的雌激素剝奪效應(yīng)[2,21-22]。

此外,影響POI患者BMD的決定因素除了雌激素,還有飲食成分(如能量、蛋白質(zhì)、鈣)、1,25-(OH)2-維生素D3、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、機(jī)械力(體力活動(dòng)、體重)和暴露于危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒)等。因此,在通過內(nèi)分泌治療改善患者骨密度的同時(shí),積極攝入奶制品增加每日的鈣和蛋白質(zhì),預(yù)防或糾正維生素D缺乏率,增加負(fù)重體育活動(dòng),這些都有可能改善和維持骨骼健康,防止POI患者在以后的生活中發(fā)生骨折。

綜上,POI患者在接受HRT后,骨密度均明顯升高。年齡越小,骨密度和Z值的增幅越大,療效越佳。因此,POI患者更應(yīng)及早接受治療,獲得年齡范圍內(nèi)可達(dá)到的最大骨量。此外,影響POI患者骨密度的因素還包括鈣攝入、維生素D濃度、負(fù)重鍛煉情況、吸煙、飲酒等,考慮這些因素的病例數(shù)量太少,無法納入統(tǒng)計(jì)來進(jìn)一步計(jì)算除年齡以外其他因素對骨密度的影響。因此,關(guān)于HRT對不同年齡段POI患者骨密度的影響,尚需擴(kuò)大樣本量、延長治療時(shí)間后進(jìn)一步研究。