夏旭東

河南省藥品評價中心

藥品監(jiān)測科

柳鵬程

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院

周明

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院

敬赟鑫

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院

莫鴻儀

中國藥科大學(xué)理學(xué)院

國林楠

中國藥科大學(xué)理學(xué)院

朱依曦*

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院

目前，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測系統(tǒng)是獲取ADR數(shù)據(jù)的重要途徑，也是藥物警戒系統(tǒng)的重要組成部分。在我國，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主要通過藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）和醫(yī)療機構(gòu)報告2 種途徑收集ADR 報告，并形成ADR 數(shù)據(jù)庫?；贏DR 數(shù)據(jù)庫中的ADR 數(shù)據(jù)，利用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）綜合標準法、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法等幾種常用的信號檢測方法對數(shù)據(jù)庫中的藥品進行信號檢測[1-3]，能夠識別潛在的ADR 信號，為藥品上市后安全性研究提供相關(guān)證據(jù)支持。

信號檢測方法目前尚無金標準[4]。在選擇信號檢測方法時，必須深入研究相應(yīng)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。從另一個角度來說，只有實踐才能知道哪種方法更適用于哪種數(shù)據(jù)庫。有研究者基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）中的數(shù)據(jù)，分別對巴瑞替尼、利伐沙班、阿法替尼進行信號檢測，研究分析潛在的ADR[5-7]。還有研究者運用FAERS 數(shù) 據(jù)，對ROR 法、BCPNN 法等多種信號檢測方法的靈敏度進行比較研究[8]，結(jié)果顯示BCPNN 法的靈敏度可能更高。然而，上述研究的數(shù)據(jù)來源均為美國FAERS。對于來源于我國ADR 監(jiān)測系統(tǒng)的ADR 數(shù)據(jù)，進行信號檢測方法學(xué)比較分析的研究仍較少。

因此，本研究作為一篇方法學(xué)研究文獻，以H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報的ADR 數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)來源，分別使用ROR 法、MHRA 法、BCPNN 法對國家藥監(jiān)局提示出現(xiàn)安全風(fēng)險信號的藥品進行檢測，比較3 種信號檢測方法間的靈敏度差異，探索適合H 省ADR 數(shù)據(jù)庫的信號檢測方法，以期吸引更多研究者參與我國藥物警戒信號檢測方法學(xué)研究。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)來源于H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR 數(shù)據(jù)庫，報告主要來源為醫(yī)療機構(gòu)與患者個人，內(nèi)容包含ADR 上報時間、患者信息（性別、年齡、原患疾病等）、用藥情況（用藥名稱、用藥時間、用藥劑量等）與ADR 發(fā)生情況（ADR 發(fā)生時間、嚴重性、轉(zhuǎn)歸情況）等信息。本研究選取數(shù)據(jù)庫中2016 年1 月至2020 年12 月期間收集的所有不良反應(yīng)和（或）事件報告。

1.2 數(shù)據(jù)處理

從數(shù)據(jù)庫獲取數(shù)據(jù)后，對數(shù)據(jù)進行初步處理：首先，刪除不同上報來源的重復(fù)報告，取上報時間最新的數(shù)據(jù)；其次，刪除上報時間缺失、患者ADR 缺失及ADR 不明確或無法辨認的報告；最后，以監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）24.1 版不良反應(yīng)術(shù)語集為規(guī)范化處理標準，用Python3.10 軟件實現(xiàn)編碼自動化處理，將數(shù)據(jù)庫中的所有ADR數(shù)據(jù)編碼為MedDRA 首選術(shù)語（preferred term，PT），同時自動匹配系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）[9]，從 而完成數(shù)據(jù)的初步處理。

之后，進行數(shù)據(jù)庫二次處理：對5 年的數(shù)據(jù)按季度分組，并進行依次累加。每組數(shù)據(jù)含有從2016 年第1 季度開始至當前季度的所有累積數(shù)據(jù)。最終，形成20 個小型季度組合數(shù)據(jù)庫，分別編號為2016Q1、2016Q2、2016Q3……2020Q4。

1.3 藥品-事件選擇

從2021～2022年國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品公告通告（https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/index.html）中，選取需要修訂藥品說明書安全性內(nèi)容的10 種藥品，具體包括：西咪替丁注射制劑、阿米卡星注射劑、奧沙利鉑制劑、鹽酸甲氧氯普胺注射液、甲氧氯普胺片、注射用生長抑素、銀杏達莫注射液、阿米卡星注射劑、全身用氟喹諾酮類藥品、康復(fù)新液與奧拉西坦注射制劑。

對于以上藥品相關(guān)的具體ADR，選取國家藥監(jiān)局公示的安全性內(nèi)容以及藥品說明書中原有記錄的合集。

1.4 數(shù)據(jù)分析

分別采用ROR 法、MHRA法、BCPNN 法這3 種信號檢測方法對上述10 種藥品進行信號檢測。計算基于構(gòu)建的目標藥品及其他所有藥品，列為目標疑似ADR 及其他所有疑似ADR 的2×2 矩陣表。獲取首要懷疑藥品的目標ADR 報告數(shù)及ADR 發(fā)生的背景數(shù)等數(shù)據(jù)后，根據(jù)公式分別計算ROR、PRR 及信息成分（information component，IC）值（指所關(guān)注藥品和所關(guān)注事件同時出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)強度）[10]。將ROR 法中95%置信區(qū)間（CI）下限大于1 且報告數(shù)不少于3 例的事件、MHRA 法中PRR ≥2、χ2≥4 且報告數(shù)不少于3 例的事件、BCPNN 法中IC-2SD＞0且報告數(shù)不少于3 例的事件定義為ADR 信號，統(tǒng)計分析采用Microsoft Excel 2019 版軟件。

將上述3 種信號檢測方法的檢測結(jié)果與上述10 種藥品的修訂后說明書進行對比，通過比較采用每種方法發(fā)現(xiàn)的信號總數(shù)、信號在藥品說明書中的體現(xiàn)情況及每個信號最早被檢測出來的時間，進而比較方法間的靈敏度差異。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)處理結(jié)果

2016 年1 月 至2020 年12月，H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR 數(shù)據(jù)庫中共有570 876 例ADR 報告，刪除上報時間缺失、患者ADR 缺失及ADR 不明確或無法辨認的報告后剩余569 843 份。

2.2 信號數(shù)量比較

2.2.1 檢測出的所有藥品不良反應(yīng)信號

采用上述3 種信號檢測方法對20 個季度組合檢測出的10 種藥品的所有ADR 信號如表1 所示。對于西咪替丁注射液，采用ROR 法、MHRA 法、BCPNN 法分別檢測出13、9、10 個信號；對于注射用奧沙利鉑，分別檢測出28、24、23個信號；對于鹽酸甲氧氯普胺注射液，分別檢測出23、22、21個信號；對于甲氧氯普胺片，3種方法均檢測出13 個信號；對于注射用生長抑素，分別檢測出3、2、3 個信號；對于銀杏達莫注射液，分別檢測出21、10、11 個信號；對于硫酸阿米卡星注射液，分別檢測出22、19、20 個信號；對于鹽酸左氧氟沙星注射液（屬于氟喹諾酮類藥品），分別檢測出30、23、26個信號；對于康復(fù)新液，分別檢測出2、2、1 個信號；對于注射用奧拉西坦，分別檢測出4、3、1 個信號。針對上述每種藥品使用ROR 法檢測出的ADR 信號數(shù)量最多（對于甲氧氯普胺片用3 種信號檢測方法檢測出的信號數(shù)量相同）。

表1 采用3 種信號檢測方法檢測出的10 種藥品的不良反應(yīng)信號

2.2.2 藥品不良反應(yīng)信號在藥品說明書中的體現(xiàn)

采用3 種方法檢測出的ADR信號在藥品說明書中的占比情況如圖1 所示。西咪替丁注射液、注射用奧沙利鉑、鹽酸甲氧氯普胺注射液、甲氧氯普胺片、注射用生長抑素、銀杏達莫注射液、硫酸阿米卡星注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液、康復(fù)新液、注射用奧拉西坦說明書中15.24%、23.58%、55.00%、32.50%、7.02%、27.45%、45.19%、40.51%、9.26%、5.13% 的ADR 被檢測出來。

圖1 采用3 種方法檢測出的藥品不良反應(yīng)信號在藥品說明書中的占比情況

除對于甲氧氯普胺片用3 種信號檢測方法檢測出的ADR 信號數(shù)量相同外，對于其余9 種藥品用ROR 法檢測出的信號數(shù)量最多，其檢測出的信號數(shù)量在說明書中平均占比29.79%，而MHRA法與BCPNN法檢測出的信號數(shù)量在說明書中平均占比均為24.24%。

2.2.3 新的藥品不良反應(yīng)信號及其占比

使 用ROR 法、MHRA 法、BCPNN 法，分別檢測出西咪替丁注射液4、2、2 個新的ADR信號，在采用上述3 種方法檢測出的所有信號數(shù)量中的占比分別為30.77%、22.22%、20.00%；注射用奧沙利鉑分別檢測出8、7、6 個新信號，在所有信號中分別占比28.57%、29.17%、26.09%；鹽酸甲氧氯普胺注射液分別檢測出6、5、5 個新信號，在所有信號中分別占比26.09%、22.73%、23.81%；對于甲氧氯普胺片均檢測出3 個新信號，在所有信號中均占比23.08%；銀杏達莫注射液分別檢測出9、6、4 個新信號，在所有信號中分別占比42.86%、60.00%、36.36%；硫酸阿米卡星注射液分別檢測出12、10、10個新信號，在所有信號中分別占比54.55%、52.63%、50.00%；鹽酸左氧氟沙星注射液分別檢測出4、2、2 個新信號，在所有信號中分別占比13.33%、8.70%、7.69%；對于注射用生長抑素、康復(fù)新液、注射用奧拉西坦均未檢測出新信號（圖2）。

圖2 采用3 種方法檢測出的新的藥品不良反應(yīng)信號占比情況

對于上述10種藥品，用ROR 法、MHRA 法、BCPNN法檢測出的新信號的平均占比分別為21.92%、21.85%、18.70%。其中，采用ROR 法發(fā)現(xiàn)的新信號數(shù)量最多，MHRA 法次之，BCPNN 法最少。

2.3 藥品不良反應(yīng)信號出現(xiàn)時間比較

2.3.1 方法間產(chǎn)生時間差異的信號占比

采用3 種信號檢測方法檢測結(jié)果產(chǎn)生時間差異的ADR 信號數(shù)量占比情況如圖3 所示。對于注射用奧沙利鉑、鹽酸甲氧氯普胺注射液、甲氧氯普胺片與硫酸阿米卡星注射液這4 種藥品，3 種方法沒有時間差異的ADR 信號數(shù)量占比較高；西咪替丁注射液、注射用生長抑素、銀杏達莫注射液等6 種藥品的ADR 信號中，3 種方法產(chǎn)生時間差異的ADR 信號數(shù)量占比較高，其中康復(fù)新液與注射用奧拉西坦檢測出的所有信號在方法上均產(chǎn)生了時間差異。在這10種藥品中，采用3 種方法檢測產(chǎn)生時間差異的信號數(shù)量平均占比59.15%，不具有時間差異的信號數(shù)量平均占比40.85%，一半以上的藥品的ADR 信號具有方法學(xué)上的時間差異。

圖3 采用3 種信號檢測方法檢測結(jié)果產(chǎn)生時間差異的藥品不良反應(yīng)信號數(shù)量占比情況

2.3.2 方法間產(chǎn)生時間差異的藥品不良反應(yīng)信號

本文僅選取前3 種藥品產(chǎn)生時間差異的ADR 信號進行詳細描述，其他藥品最早被檢測出的ADR 信號情況在此不再贅述。3 種信號檢測方法下，西咪替丁注射液、注射用奧沙利鉑、鹽酸甲氧氯普胺注射液的最早被檢測出的ADR 信號的時間及統(tǒng)計學(xué)比較情況如表2 所示（其他藥品情況見表3）。其中，西咪替丁注射液的“潮紅”信號被ROR 法最早在2019年第2 季度檢測出來，被BCPNN法最早在2019 年第4 季度檢測出來，上述兩方法分別比MHRA 法提早5 個和3 個季度；注射用奧沙利鉑的“低血壓”信號最早由ROR 法與MHRA 法在2017 年第4 季度被檢測出來，比BCPNN 法提早2 個季度；鹽酸甲氧氯普胺注射液的“心悸”信號最早由ROR 法在2017 年第2 季度被檢測出來，比MHRA 法與BCPNN 法均提早4 個季度。

表2 3 種信號檢測方法下3 種藥品最早被檢測出的藥品不良反應(yīng)信號的時間及統(tǒng)計學(xué)比較情況

因此，在上述3 種方法中，ROR 法是最早檢測出ADR 信號的方法，靈敏度最高；MHRA 法檢測出同一信號的時間次之，靈敏度次之；BCPNN 法檢測出同一信號的時間最晚，靈敏度最差。

3 討論

3.1 數(shù)據(jù)處理結(jié)果討論

本研究數(shù)據(jù)來自于2016～2020 年H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，按季度進行處理后發(fā)現(xiàn)，2020 年第2 季度之前，ADR 報告數(shù)量的增長趨勢較為平穩(wěn)；從2020 年第3 季度開始，ADR 報告數(shù)量增長較快，增長率遠大于前18 個季度組合。筆者分析認為，這可能與2019 年12 月1 日MAH 制度的正式實施有關(guān)，該制度強化了MAH 上市后研究管理、ADR 監(jiān)測及報告與處理等責任，因此2020 年H 省上報的ADR 報告數(shù)量較前幾年大幅增加。

3.2 藥品不良反應(yīng)信號數(shù)量比較結(jié)果討論

3.2.1 檢測出的所有藥品不良反應(yīng)信號

本文基于H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，對西咪替丁注射液、注射用奧沙利鉑、鹽酸甲氧氯普胺注射液等10 種藥品進行ADR 信號檢測，結(jié)果顯示對每種藥品使用ROR 法檢測出的信號數(shù)量最多，使用MHRA 法與BCPNN 法檢測出的信號數(shù)量平均值相同。

3.2.2 藥品不良反應(yīng)信號在說明書中的體現(xiàn)

在上述10種藥品中，采用3 種信號檢測方法對鹽酸甲氧氯普胺注射液檢測出說明書中55.00%的ADR 信號，硫酸阿米卡星注射液檢測出45.19%的信號，而注射用奧拉西坦僅檢測出5.13%的信號，這可能與每種藥品的上市時間及使用量有關(guān)。數(shù)據(jù)庫中上報的注射用奧拉西坦上市日期為2020 年1 月，由于上市時間較短，上報的ADR 報告較其他藥品少，檢測出來的ADR 信號也較其他藥品少。

3.2.3 新的藥品不良反應(yīng)信號及其占比

在對10 種藥品檢測出的所有新ADR 信號中，使用ROR 法、MHRA 法、BCPNN 法檢測出的新信號平均占比分別為21.92%、21.85%、18.70%，其中ROR法發(fā)現(xiàn)的新信號最多，MHRA 法次之，BCPNN 法最少。由此可見，雖然使用MHRA 法與BCPNN法檢測出的信號數(shù)量平均值相同，但是MHRA 法比BCPNN 法檢測出的新信號數(shù)量多。

雖然BCPNN 法檢測出的新信號數(shù)量較少，但與說明書中的ADR 具有較高的一致性，說明其結(jié)果可信度可能較高。同時，雖然ROR 法檢測出的信號總數(shù)及新信號的數(shù)量最多，但是可能存在一定的假陽性。

3.3 藥品不良反應(yīng)信號出現(xiàn)時間比較結(jié)果討論

ROR 法源于荷蘭藥物警戒中心Lareb 實驗室，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點，因此應(yīng)用廣泛[11]。MHRA 法是對PRR 法的拓展，其在保證最低組合例數(shù)的基礎(chǔ)上將PRR 值、絕對報告值和卡方值結(jié)合在一起，靈敏度高、結(jié)果穩(wěn)定性高，目前在英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）中廣泛使用。但也有研究表明，該方法的靈敏度會隨著報告數(shù)的增加而下降[12]。目前，BCPNN 法是一種國內(nèi)外應(yīng)用比較成熟的信號檢測方法，其在數(shù)據(jù)量較少或者數(shù)據(jù)缺失的情況下也可以較早檢測出信號，且隨著報告數(shù)的不斷增加，其檢測結(jié)果更加穩(wěn)定[13]，但該方法計算較為復(fù)雜，透明度低。

有研究表明，BCPNN 法是上述3 種方法中靈敏度最高的方法，ROR 法次之，MHRA法（該研究者實際使用的PRR法，其信號產(chǎn)生閾值及計算公式目前被稱為MHRA 法）靈敏度最差[14]。還有研究顯示，PRR 法、BCPNN 法和多項伽馬-泊松縮量評估法（multi-item gamma passion shrinker，MGPS）的靈敏度分別為49%、45%和26%，使用修正后的BCPNN方法靈敏度達到51%，靈敏度最高[15]。

本研究在對H 省ADR 數(shù)據(jù)庫進行信號檢測時，采用ROR法檢測出來的ADR 信號數(shù)量是3種方法中最多的，也是最早檢測出信號的方法。因此本研究表明，ROR 法靈敏度最高，MHRA 法次之，BCPNN 法靈敏度最差。

此外，在對西咪替丁注射液進行信號挖掘時，“潮紅”信號在2019 年第2 季度開始出現(xiàn)后，在2019 年第3 季度信號消失，隨后在2019 年第4 季度后一直出現(xiàn)，鹽酸甲氧氯普胺注射液的“心悸”信號也出現(xiàn)類似情況，這可能與該ADR 上報例數(shù)及數(shù)據(jù)庫中當季其他ADR 報告數(shù)量增加有關(guān)。

當前，信號檢測方法雖然沒有金標準，但每種方法都有自己的特點，在不同的數(shù)據(jù)庫中的適用性和實施可能性方面各有優(yōu)點和缺點[4,16]。例如，美國的FAERS 數(shù)據(jù)庫與我國的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫在結(jié)構(gòu)與內(nèi)容上有所不同，故使用相同的信號檢測方法檢測出的結(jié)果也會有所不同。

3.4 局限性分析

3.4.1 樣本量不足

本文基于2016年1月至2020年12月H省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的ADR 數(shù)據(jù)對10 種藥品進行分析研究，樣本量相對較小，檢測出的ADR 信號僅反映該期間H 省的ADR 發(fā)生情況，因此不能將藥品說明書上的信號全部檢測出來。同時，H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)上報的ADR數(shù)據(jù)質(zhì)量對信號檢測結(jié)果的準確性也會產(chǎn)生一定的影響。

雖然本研究使用了3 種信號檢測方法進行信號檢測，但仍無法完全排除假陽性信號，部分信號還可能被漏查。運用信號檢測方法檢測出的信號只能說明藥品與信號存在關(guān)聯(lián)，但不能代表ADR 的群體發(fā)生率，其療效及安全性仍需臨床研究論證。

3.4.2 方法適用性有待進一步探索

雖然本研究旨在研究3 種信號檢測方法應(yīng)用于我國ADR 數(shù)據(jù)庫進行信號檢測的差異，探索適合我國ADR 數(shù)據(jù)庫的方法，但事實上每種方法的信號產(chǎn)生閾值是基于國外數(shù)據(jù)庫定義的，本文未探索3 種方法用于我國ADR數(shù)據(jù)庫時信號產(chǎn)生的閾值，這可能對信號檢測結(jié)果的準確性產(chǎn)生一定的影響。

此外，本文得出的ROR 法更適合現(xiàn)階段H 省ADR 信號檢測的結(jié)論，是基于H 省ADR數(shù)據(jù)得到的，不能代表其適用于我國ADR 監(jiān)測系統(tǒng)中的所有數(shù)據(jù)，方法間的比較有待進一步研究論證。

4 結(jié)論

本研究通過3 種信號檢測方法，對H 省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)ADR 數(shù)據(jù)庫中西咪替丁注射制劑、阿米卡星注射劑等國家藥監(jiān)局2021～2022 年公示的10 種修訂說明書的藥品，按照組合季度分別進行ADR 信號檢測，每種藥品均得到20 個組合季度的信號檢測結(jié)果。

在信號數(shù)量方面，采用ROR法檢測出的信號數(shù)量與新信號的數(shù)量最多；MHRA 法與BCPNN法檢測出的信號數(shù)量相同，MHRA 法檢測出的新信號的數(shù)量多于BCPNN 法。在信號出現(xiàn)時間方面，ROR 法是最早檢測出信號的方法，靈敏度最高；MHRA法次之，靈敏度次之；BCPNN法檢測出信號的時間最晚，在3種方法中靈敏度最差。

綜上，在上述3 種信號檢測方法中，ROR 法檢測出的信號數(shù)量與新信號的數(shù)量最多，檢測出信號的時間最早，靈敏度最高，其可能更適合現(xiàn)階段H 省的ADR 信號檢測工作。但是，在當前信號檢測過程中，為了保證信號的全面性及可信度，建議仍采用多種聯(lián)合的信號檢測方法。