朱海斌，于佳竹

同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200090

舒肝解郁膠囊（以下簡(jiǎn)稱SGJY）是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于輕中度抑郁障礙治療的復(fù)方中成藥，該藥于2009年上市，收錄于《中國(guó)藥典》（2020版）。SGJY的主要成份為貫葉金絲桃醇提取物和刺五加水提取物，具有舒肝解郁、健脾安神的功效，目前廣泛應(yīng)用于輕中度抑郁障礙及卒中后抑郁、失眠癥伴發(fā)輕中度抑郁障礙、輕中度抑郁障礙共病焦慮障礙、腸易激綜合征伴發(fā)輕中度抑郁障礙等疾?。?］。本文通過(guò)收集2021年1月～2022年10月某院門/急診藥房開(kāi)具的含SGJY處方，分析其用藥合理性，以期促進(jìn)SGJY的臨床合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從前置審方系統(tǒng)中提取2021年1月～2022年10月該院門/急診開(kāi)具的含SGJY處方共1714張，剔除醫(yī)生自行修改的處方（即醫(yī)生為同一患者開(kāi)具處方的過(guò)程中，由于換藥、用法用量等問(wèn)題自行修改處方，本次研究?jī)H選取時(shí)間點(diǎn)最新的處方作為最終處方），共納入1392張?zhí)幏竭M(jìn)行分析。

1.2 研究方法

回顧性分析處方中患者的基本信息及藥品使用情況，包括患者年齡、性別、診斷信息、用法用量、療程、聯(lián)合用藥、科室分布等信息。利用Excel 2016軟件詳細(xì)統(tǒng)計(jì)相關(guān)信息。

1.3 點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》［2］中的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》（2015版）［3］《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［4］《北京地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中成藥處方點(diǎn)評(píng)共識(shí)報(bào)告》（2018版）［5］及藥品說(shuō)明書(shū)等資料，對(duì)處方應(yīng)用情況進(jìn)行分析判定。

2 結(jié)果

2.1 處方基本情況

1392張含SGJY處方中，男性476例（34.20%），女性916例（65.80%）；年齡為15～97歲，中位數(shù)年齡為65歲；≥60歲的患者為973例（69.90%），其中老年女性664例（47.70%）。前3位的臨床診斷為焦慮狀態(tài)（470例，33.76%）、抑郁狀態(tài)（372例，26.72%）、失眠（262例，18.82%）。患者科室分布以神經(jīng)內(nèi)科（533例，38.29%）、心理科（316例，22.70%）、中醫(yī)科（200例，14.37%）為主。含SGJY處方患者的科室分布情況見(jiàn)表1。

表1 含SGJY處方患者的科室分布情況

1392張?zhí)幏街?，?lián)合用藥的處方有732張，共涉及192種藥物，其中以聯(lián)用西藥最為多見(jiàn)。聯(lián)用的西藥共127種，以氟哌噻噸美利曲辛片（79例，5.68%）、馬來(lái)酸氟伏沙明片（49例，3.52%）、甲鈷胺片（33例，2.37%）為主，單張?zhí)幏阶疃嗦?lián)用4種西藥；聯(lián)用的中成藥有65種，其中腦血康膠囊（41例，2.95%）、烏靈膠囊（25例，1.80%）聯(lián)用較多。

2.2 不合理處方

1392張含SGJY處方中，不合理處方有113張，處方不合理率為8.12%。其中不規(guī)范處方26張（23.01%），不適宜處方70張（61.95%），超常處方17張（15.04%）。含SGJY的不合理處方類型及其分布情況見(jiàn)表2。

表2 含SGJY的不合理處方類型及其分布情況

2.2.1 不規(guī)范處方及超常處方

有17張（15.04%）處方為無(wú)適應(yīng)癥用藥，如僅開(kāi)具頭暈、咨詢等臨床診斷。

處方開(kāi)具療程最短為1周，最長(zhǎng)為8周，但以4周為主（982例，70.55%）。

2.2.2 不適宜處方

大多含SGJY處方中的用法用量較為規(guī)范，即每次2粒，一日2次，與藥品說(shuō)明書(shū)一致。僅有10張?zhí)幏綖椤皌id，2粒”或“bid，3?！?，且開(kāi)具的數(shù)量多為＞6盒，超出藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的6周療程，考慮醫(yī)生為多開(kāi)具藥品而將日劑量增大。

聯(lián)合用藥不適宜涉及中成藥有蓽鈴胃痛顆粒（3例，5.00%）、六味安消膠囊（2例，3.33%）；西藥有草酸艾司西酞普蘭片（15例，25.00%）、非洛地平緩釋片（13例，21.67%）、鹽酸舍曲林片（11例，18.33%）、艾司奧美拉唑腸溶膠囊（9例，15.00%）、鹽酸帕羅西汀片（6例，10.00%）及碳酸鈣D3顆粒（1例，1.67%），含SGJY處方中聯(lián)合用藥不適宜情況見(jiàn)表3。

表3 含SGJY處方中聯(lián)合用藥不適宜情況 n（%）

除腎內(nèi)科、皮膚科外，共有13個(gè)科室開(kāi)具含SGJY不合理處方，科室分布情況見(jiàn)表4。

表4 含SGJY不合理處方的科室分布

3 討論

3.1 處方基本情況分析

SGJY在該院主要用于治療抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)等疾病，以≥60歲的女性患者為主要用藥人群。隨著年齡增長(zhǎng)、機(jī)體功能減退，老年人群大多合并多種慢性疾病，需要使用多種藥物進(jìn)行治療，而隨著用藥品種的增多，潛在的不良藥物相互作用會(huì)增加［7］。該院開(kāi)具SGJY處方的患者聯(lián)合用藥較為普遍，聯(lián)用藥物品種數(shù)達(dá)192種。SGJY含有的貫葉金絲桃易與其他藥物成份產(chǎn)生相互作用，因此有必要對(duì)SGJY的使用予以關(guān)注。

對(duì)神經(jīng)內(nèi)科、心理科、中醫(yī)科所開(kāi)具的處方進(jìn)行分析。在聯(lián)合用藥方面，神經(jīng)內(nèi)科、心理科多聯(lián)用抗抑郁藥，中醫(yī)科常與祛濕劑、安神劑聯(lián)用。在臨床應(yīng)用方面，神經(jīng)內(nèi)科以治療抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)為主，常合并腦血管病、腦梗死；心理科主要用于治療失眠、焦慮狀態(tài)；中醫(yī)科以治療不寐為主。1篇基于文獻(xiàn)的SGJY臨床應(yīng)用文本挖掘研究顯示，臨床應(yīng)用SGJY治療的主要疾病包括原發(fā)性抑郁發(fā)作、腦器質(zhì)性抑郁障礙、軀體疾病伴發(fā)抑郁、功能性消化不良、精神分裂癥伴發(fā)抑郁等精神科、心身科疾病，這與本研究結(jié)果較為一致［8］。

本研究中，共有15個(gè)科室開(kāi)具含SGJY處方，而不合理處方科室比例達(dá)86.67%，提示該院門/急診SGJY的臨床合理應(yīng)用仍有待繼續(xù)提高。

3.2 不合理處方中的聯(lián)合用藥不適宜

本研究中，聯(lián)合用藥不適宜是不合理處方中最主要的類型。目前針對(duì)SGJY藥物相互作用的分析中大多基于其成份貫葉金絲桃［9］。貫葉金絲桃又稱之為貫葉連翹，在西方國(guó)家被稱為圣約翰草（St John's wort），德國(guó)用其作抗抑郁癥草藥已有百余年歷史［10］。研究表明，貫葉金絲桃中的貫葉金絲桃素可通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A4而影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6等CYP450酶亦有影響［11-12］。因此含有貫葉金絲桃的藥物應(yīng)避免與通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝的藥物聯(lián)用，特別是血藥濃度下降易導(dǎo)致治療失敗、危及生命的藥物，例如免疫抑制劑（如環(huán)孢素A、西羅莫司、他克莫司）、抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）藥物（如茚地那韋、奈韋拉平、利托那韋）、抗腫瘤藥物（如伊立替康、伊馬替尼）、抗菌藥物（如伏立康唑）、口服避孕藥等［11］。此外，還有研究表明貫葉金絲桃可通過(guò)提高腸道P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低腎臟和腸道P-糖蛋白的底物地高辛的濃度［13］。

貫葉金絲桃與其他藥物的相互作用具有時(shí)間和劑量依賴性［12，14］。長(zhǎng)期使用（2周）貫葉金絲桃后可降低經(jīng)CYP3A4代謝的藥物咪達(dá)唑侖的血藥濃度，而短期使用（2天）則對(duì)咪達(dá)唑侖血藥濃度無(wú)明顯影響［12］。貫葉金絲桃素以及槲皮素長(zhǎng)期給藥能夠提高腸道P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性［11］。SGJY廣泛應(yīng)用于抑郁癥患者，該類患者用藥通常具有長(zhǎng)期性。而目前對(duì)于SGJY聯(lián)合用藥的研究最長(zhǎng)為12周［15］。因此，有必要對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用SGJY的患者予以關(guān)注。

含有高劑量貫葉金絲桃素的制劑可明顯誘導(dǎo)細(xì)胞色素CYP450酶系，使咪達(dá)唑侖的AUC0～12h降低79.4%；而低劑量的制劑對(duì)細(xì)胞色素CYP450酶系的誘導(dǎo)明顯下降，只能使咪達(dá)唑侖的AUC0～12h下降21.1%［14］。貫葉金絲桃提取物因療效確切、不良反應(yīng)小、使用安全而成為歐美國(guó)家或地區(qū)治療輕中度抑郁癥的首選藥物，且已被德國(guó)、美國(guó)等國(guó)家藥典收錄［16］，但在含量的測(cè)定方面與我國(guó)藥典有一定的差異。例如，《中國(guó)藥典》（2020版）中貫葉金絲桃的含量要求為含金絲桃苷（C21H20O12）不得少于0.10%，而在《美國(guó)藥典/國(guó)家處方集》（U.S.Pharmacopeia/NationalFormulary，USP/NF）中要求圣約翰草金絲桃素（C30H16O8）與假金絲桃素（C30H16O9）不少于0.04%、貫葉金絲桃素（C35H52O4）不少于0.6%，因此在應(yīng)用國(guó)外關(guān)于貫葉金絲桃相互作用的研究報(bào)道時(shí)需注意考慮其結(jié)論轉(zhuǎn)化為臨床合理性評(píng)價(jià)證據(jù)的可行性。目前尚無(wú)文獻(xiàn)對(duì)SGJY中的貫葉金絲桃誘導(dǎo)CYP450酶系能力的具體研究，基于安全性考慮，臨床應(yīng)用SGJY時(shí)，應(yīng)避免聯(lián)用可能與貫葉金絲桃發(fā)生相互作用，尤其是會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物。

多種藥物的說(shuō)明書(shū)中明確提及了不應(yīng)與貫葉金絲桃合用，如草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸帕羅西汀片等。研究表明，SGJY抗抑郁的作用機(jī)制可能為抑制突觸前膜對(duì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）等神經(jīng)因子的攝取，或抑制單胺氧化酶的濃度，減少5-HT的代謝，從而增加其濃度［17］。從藥學(xué)角度分析，SGJY與5-HT再攝取抑制劑聯(lián)用可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議二者聯(lián)用。此外，硝苯地平控釋片、阿托伐他汀鈣片等藥物的說(shuō)明書(shū)中提及需要謹(jǐn)慎與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用，但未明確與貫葉金絲桃聯(lián)用是否會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的改變，因無(wú)法判斷聯(lián)用是否會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的相互作用，此次并未將其歸為不合理處方。

3.3 建議

前置審方系統(tǒng)是從源頭對(duì)處方（醫(yī)囑）開(kāi)具過(guò)程進(jìn)行規(guī)范的一種信息化手段，可以通過(guò)采取提醒、限制、攔截等措施，促進(jìn)藥品合理使用，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。前置審方系統(tǒng)初始設(shè)置內(nèi)容大多來(lái)源于藥品說(shuō)明書(shū)。藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)師開(kāi)具處方的重要依據(jù)，也是藥師進(jìn)行點(diǎn)評(píng)的依據(jù)。但目前中成藥說(shuō)明書(shū)普遍存在信息簡(jiǎn)單、缺項(xiàng)比率高、信息不完善、表述不規(guī)范等問(wèn)題［18］。SGJY的說(shuō)明書(shū)中并未提及具體不宜聯(lián)用的藥物，而草酸艾司西酞普蘭等藥物的說(shuō)明書(shū)項(xiàng)下僅提及“貫葉金絲桃”“圣約翰草”“貫葉連翹”等字樣，使系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別二者之間存在相互作用。這就需要藥學(xué)專業(yè)人員利用專業(yè)知識(shí)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)未能識(shí)別出的用藥問(wèn)題，并根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)不斷更新可能與SGJY發(fā)生相互作用的藥物庫(kù)，建議基于安全性考慮設(shè)置不同的等級(jí)，通過(guò)不斷回顧點(diǎn)評(píng)、總結(jié)，更新、維護(hù)審方規(guī)則，促進(jìn)臨床合理用藥。例如，本研究中，用藥人群涵蓋了育齡期女性，而英國(guó)藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）發(fā)布報(bào)告稱［19］，含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導(dǎo)劑貫葉金絲桃聯(lián)用可能降低緊急避孕效果，可在前置審方系統(tǒng)中嵌入相關(guān)提醒信息，而對(duì)于與貫葉金絲桃聯(lián)用易導(dǎo)致治療失敗的藥物，如免疫抑制劑（環(huán)孢素A、西羅莫司）、抗HIV藥物（如茚地那韋、利托那韋）等，應(yīng)予以高級(jí)別的警示信息，避免聯(lián)合使用。

4 小結(jié)

綜上所述，SGJY的用藥人群以老年患者為主，且多存在長(zhǎng)期聯(lián)合用藥。SGJY的臨床使用有待繼續(xù)規(guī)范，不合理用藥主要以聯(lián)合用藥不適宜、未寫(xiě)臨床診斷或臨床診斷書(shū)寫(xiě)不全為主。藥師應(yīng)利用藥學(xué)專業(yè)技能，持續(xù)更新規(guī)則庫(kù)，不斷優(yōu)化處方前置審方系統(tǒng)，以促進(jìn)SGJY的臨床合理使用。