于廣周，楊揚(yáng)，董書(shū)理，王浩

駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，駐馬店 463000

腦梗死是因腦供血不足而出現(xiàn)的腦組織缺血壞死，其致殘率和致死率均較高［1-2］。腦梗死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與血栓形成、血流動(dòng)力學(xué)異常等有關(guān)，其可影響患者的神經(jīng)功能而導(dǎo)致患者出現(xiàn)失語(yǔ)、偏癱等癥狀［3］，嚴(yán)重危害患者的身心健康。腦梗死在發(fā)病后7天內(nèi)病情進(jìn)展較快，早期溶栓治療為腦梗死的主要治療方式，可快速疏通阻塞血管以降低患者致殘、致死率［4］。有限時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療為降低患者神經(jīng)功能損傷的有效方式，最佳治療時(shí)間在發(fā)病4.5h內(nèi)，而急性腦梗死發(fā)病急，大多數(shù)患者錯(cuò)失了最佳治療時(shí)間［5］。多國(guó)指南也列出了對(duì)腦梗死患者進(jìn)行抗凝治療的可行性建議［6］。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，相較于其他抗凝劑，其具有明確的作用機(jī)制，可直接與凝血酶的催化位點(diǎn)結(jié)合，快速且可逆地與凝血塊結(jié)合并溶解凝血酶，起效快［7-8］?；诖?，本研究針對(duì)阿加曲班對(duì)急性腦梗死后患者的治療效果及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，以期為臨床治療急性腦梗死提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月～2021年12月期間該院收治的84例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方案分為對(duì)照組（n=41）與研究組（n=43）。對(duì)照組：男性26例，女性15例；年齡48～75歲，平均年齡（61.05±6.79）歲；合并高血壓者15例，合并高血脂者9例，合并糖尿病者11例，合并冠心病者7例，合并房顫者2例。研究組：男性29例，女性14例；年齡46～76歲，平均年齡（62.46±7.02）歲；合并高血壓者16例，合并高血脂者8例，合并糖尿病者12例，合并冠心病者8例，合并房顫者3例。兩組一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》［9］中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)者：首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間＜24h，并經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診為急性腦梗死者。②接受手術(shù)介入治療者。③年齡＞18歲且＜80歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血者。②有溶栓治療史者。③凝血功能異常者。④近期使用其他抗凝藥物者。⑤患有精神疾病者。

1.2 研究方法

兩組均給予常規(guī)及對(duì)癥治療，即糾正患者水電解質(zhì)紊亂、降低顱內(nèi)壓與腦水腫情況，積極給予降壓、降糖、降脂等處理，穩(wěn)定其斑塊，改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，預(yù)防發(fā)生并發(fā)癥。對(duì)照組口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160684，規(guī)格100mg）0.1g/次，qd；將依達(dá)拉奉注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130051，規(guī)格20ml∶30mg）30mg加至100ml的氯化鈉注射液（河南科倫藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023817，規(guī)格100ml∶0.9g）混合后靜脈滴注，bid；晚餐后口服阿托伐他汀鈣片［天地恒一制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203358，規(guī)格：20mg（按C33H35FN2O5計(jì)）］，20mg/次，qd。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格20ml∶10mg）。發(fā)病后入院前2天將阿加曲班注射液60mg分3次注射，每次20mg加8ml氯化鈉注射液，通過(guò)CBI-100A一次性使用輸注泵（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司）持續(xù)靜脈泵注48h；第3～5天將阿加曲班注射液10mg加10ml氯化鈉注射液，輸注泵3h內(nèi)輸完，bid。兩組持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）神經(jīng)功能。分別于治療前后使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度，評(píng)分越高代表患者的神經(jīng)功能越差。

（2）臨床療效。采用治療后的NIHSS評(píng)分［11］評(píng)估兩組患者的臨床療效，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師在不清楚患者組別的情況下分別對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。在2名臨床醫(yī)師評(píng)估結(jié)果不同的情況下，由第3位臨床醫(yī)師再次評(píng)估。①痊愈：NIHSS評(píng)分降低91%～100%，無(wú)病殘。②顯效：NIHSS評(píng)分降低46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)。③好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分降低18%～45%。④無(wú)效：NIHSS評(píng)分降低不足18%?？傆行剩?）=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

（3）內(nèi)皮功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5ml，使用Optima MAX-XP離心機(jī)［貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司，r=10cm］，以3000r/min于4℃離心5min后取上清液，冷凍保存。采用硝酸還原酶法檢測(cè)患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，采用放射免疫法檢測(cè)患者血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）水平。NO試劑盒購(gòu)自上海博爾森生物科技有限公司，ET-1試劑盒購(gòu)自上海隆雙生物科技有限公司，CGRP試劑盒購(gòu)自齊一生物科技（上海）有限公司。

（4）其他出血情況。治療期間定期監(jiān)測(cè)患者生命體征指標(biāo)、血尿、肝腎功能，行腦部影像學(xué)檢查有無(wú)腦出血，觀察機(jī)體其他出血發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能

入院時(shí)，兩組NIHSS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評(píng)分均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組神經(jīng)功能比較 ±s，分

表1 兩組神經(jīng)功能比較 ±s，分

NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

NIHSS評(píng)分入院時(shí) 治療后對(duì)照組（n=41） 7.35±4.15 3.15±1.71a研究組（n=43） 7.56±4.26 2.30±1.02a t值 0.229 2.782 P值 0.820 0.007組別

2.2 臨床療效

治療后，研究組治療總有效率（95.35%）高于對(duì)照組（75.61%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 內(nèi)皮功能

治療前，兩組血清NO、ET-1及CGRP水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清NO、CGRP水平均高于治療前（P＜0.05），且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組血清ET-1水平均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組內(nèi)皮功能比較 ±s

表3 兩組內(nèi)皮功能比較 ±s

NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1；CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽

組別NO（mmol/L） ET-1（ng/L） CGRP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=41） 38.15±5.02 56.72±6.35a 70.26±10.48 55.41±6.05a 31.52±4.28 45.48±5.36a研究組（n=43） 37.98±5.14 65.94±7.14a 70.08±10.32 46.25±5.17a 31.17±4.36 57.38±6.14a t值 0.153 6.243 0.079 7.472 0.371 9.444 P值 0.879 ＜0.001 0.937 ＜0.001 0.712 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療后的血尿、肝腎功能檢查結(jié)果均處于正常范圍，患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血、皮膚及牙齦等其他部位嚴(yán)重出血情況，心率、血壓及心電圖無(wú)顯著變化。

3 討論

我國(guó)腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，多發(fā)于高血壓、糖尿病等中老年人群。腦梗死后患者易發(fā)生肢體運(yùn)動(dòng)障礙，且常伴有心慌心悸，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［12-13］。因此，如何提高腦梗死患者的臨床療效、改善患者病情與預(yù)后成為目前臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題。腦梗死病因較為復(fù)雜，且其分型不同，臨床使用靜脈溶栓治療后能立即緩解患者的臨床癥狀，但24h內(nèi)仍有部分患者的神經(jīng)功能缺損程度會(huì)再次加重［14］?？鼓c溶栓治療可疏通腦梗死患者阻塞的腦血管，改善其局部供血，防止繼發(fā)腦損傷，進(jìn)而改善患者預(yù)后［15］。阿加曲班為新型直接凝血酶抑制劑，具有起效快、半衰期短，無(wú)免疫原性的特點(diǎn)，可有效選擇并可逆結(jié)合凝血酶催化活性位點(diǎn)，并直接抑制凝血酶以發(fā)揮抗凝作用［16-17］。研究指出［18］，凝血酶可介導(dǎo)血管損傷，促進(jìn)微血管血栓形成。狄美琪等［19］研究顯示，阿加曲班可通過(guò)改善凝血功能，以改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能。費(fèi)娜等［20］研究顯示，阿加曲班在急性腦梗死患者中療效確切，可顯著緩解患者的神經(jīng)功能缺損程度。

NIHSS是臨床評(píng)估急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的量表，為評(píng)估患者神經(jīng)功能障礙程度的常用工具。本研究中，治療后，兩組NIHSS評(píng)分均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班可有效降低患者神經(jīng)功能損傷程度。阿加曲班可逆性結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)，抗血栓過(guò)程中無(wú)需輔助因子，可直接抑制凝血酶催化、誘導(dǎo)反應(yīng)以發(fā)揮抗凝血作用，且阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性。此外，阿加曲班注射劑可抑制腦梗死患者凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和炎癥因子釋放，以抑制血栓形成，顯著改善患者頭暈、嘔吐、意識(shí)障礙等神經(jīng)癥狀［21-22］。本研究中，研究組治療總有效率（95.35%）高于對(duì)照組（75.61%，P＜0.05），提示在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班可有效改善腦梗死患者腦血流供應(yīng)，防止加重患者神經(jīng)功能損傷。內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致腦梗死患者發(fā)病的一個(gè)重要誘發(fā)因素，NO、ET-1、CGRP為典型的內(nèi)皮功能指標(biāo)［23］。NO為體內(nèi)重要的舒血管因子。ET-1為縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)作用效果最強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間最久，研究顯示腦梗死患者血管內(nèi)皮損傷程度與ET-1水平呈正比。CGRP為新發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)舒血管活性物質(zhì)，可增加血流量與正性肌力［24］。本研究通過(guò)檢測(cè)該類指標(biāo)水平以明確阿加曲班對(duì)腦梗死患者內(nèi)皮功能的干預(yù)情況，結(jié)果顯示，治療后研究組血清ET-1、NO、CGRP水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班可促進(jìn)急性腦梗死患者內(nèi)皮功能恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班可促進(jìn)腦梗死患者內(nèi)皮功能恢復(fù)，從而抑制內(nèi)皮損傷進(jìn)一步發(fā)展［25］。此外，本研究中，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)出血性腦梗死與其他部位嚴(yán)重出血，提示在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班未增加機(jī)體不良反應(yīng)，患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較低。

綜上所述，在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班可有效降低腦梗死后患者神經(jīng)功能缺損程度，改善內(nèi)皮功能損傷，顯著提高臨床療效，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生情況，安全性高，可作為臨床治療腦梗死患者的可選方案之一。然而，本研究也存在一定局限性，如納入樣本量較小，研究結(jié)論可能存在偏倚，未來(lái)應(yīng)加大樣本量進(jìn)行更深入的研究。