鄧慧

安化縣人民醫(yī)院，益陽 413500

1 病例資料

患者，男性，56歲，身高165cm，體重54kg，體表面積1.59m2，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體能狀態(tài)評分1分。因確診左肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移），2021年5月16日于某院行貝伐珠單抗注射液［Roche Pharma（Schweiz）AG，國藥準字SJ20170035，規(guī)格100mg（4ml）/瓶］700mg，D1+注射用順鉑［凍干型，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460，注射劑（凍干粉針劑）］700mg，D1+注射用培美曲塞二鈉［齊魯制藥有限公司，國藥準字H20103287，規(guī)格0.1g（按C20H21N5O6計）］0.8g，D1，3周給藥1次，聯(lián)合化療治療，患者耐受可。2021年9月8日加用免疫治療，靜脈滴注替雷利珠單抗注射液［廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，規(guī) 格100mg（10ml）/瓶］200mg，3周給藥1次。治療期間未使用其他藥物及保健品。患者除少許惡心、嘔吐感外，未訴特殊不良反應。9月5日患者肝功能基本正常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）12.00U/L（9～50U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）15.00U/L（15～40U/L），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）5.2μmol/L（3～22μmol/L），直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）1.6μmol/L（0～8μmol/L）。9月28日患者入院擬行第6次化療，并訴近日食欲減退，全身乏力?；颊邿o肝炎、結(jié)核等傳染病史，無高血壓、糖尿病等病史，無藥物、食物過敏史，無手術外傷史，無飲酒史，無輸血史，無獻血史，預防接種史有按規(guī)定接種。

入院查體：體溫36.2℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓112/70mmHg；神志清醒；皮膚黏膜無黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，無貧血貌；全身淺表淋巴結(jié)無腫大；口唇紅潤；頸軟，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性，雙側(cè)甲狀腺無腫大；雙肺呼吸音清、未聞及干濕啰音；心率110次/min，心律齊，無病理性雜音；腹壁柔軟，無壓痛，無反跳痛，無肝區(qū)叩擊痛，移動性濁音（-）。完善相關檢查：肝病相關自身抗體測定、肝炎全套檢測均為陰性。9月29日血常規(guī)示：血小板計數(shù)65.0×109/L，其余正常。但肝功能示：ALT 407.00U/L，AST 853.00U/L，TBIL 27.7μmol/L，DBIL 20μmol/L，ALB 26.0g/L。血糖及血脂等無異常?？紤]患者血小板減少及肝功能受損與化療及免疫治療相關，立即予注射用重組人白介素-11［齊魯制藥有限公司，國藥準字S20030016，規(guī)格1.5mg（1200萬U）/瓶］、注射用復方甘草酸苷［瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H20090231，規(guī)格：每瓶含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg和鹽酸半胱氨酸20mg］、葡醛內(nèi)酯片［安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H34023107，規(guī)格50mg］護肝。10月3日患者鼻腔中可見少許凝血，大便可見少許鮮紅色血液。完善凝血功能檢查示各項指標正常，肝功能：ALT 781.0U/L，AST 1212.0U/L，ALB 27.7g/L，TBIL 95.2μmol/L，DBIL 72.8μmol/L。肝功能進一步受損，考慮患者無肝炎病史、伴肝轉(zhuǎn)移但患者既往4次化療均未出現(xiàn)肝功能損傷，且第一次行免疫治療，此次肝功能受損可能與替雷利珠單抗引起的免疫相關性肝炎有關，立即靜脈滴注給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103047，規(guī)格40mg（按C22H30O5計）］80mg，qd沖擊治療。10月4日患者鼻腔未見血痂，大便轉(zhuǎn)黃。10月6日患者肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)：ALT 349.0U/L，AST 220.0U/L，TBIL 33.8μmol/L，DBIL 23.9μmol/L，調(diào)整靜脈滴注給予甲潑尼龍琥珀酸至60mg，qd。隨后患者肝功能指標逐漸下降，分別于10月9日、10月18日、10月24日將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸調(diào)整至40、30mg和20mg，qd。10月25日肝功能ALT 199.0U/L，AST 155.0U/L，TBIL 23.8μmol/L，DBIL 12.8μmol/L。患者病情穩(wěn)定，當日出院。出院診斷：①肺惡性腫瘤：左下肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移。②免疫性肝炎。③低蛋白血癥。出院后口服給予序貫醋酸潑尼松片［浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格5mg］20mg，qd（一周后更改為10mg）。后續(xù)隨訪患者肝功能穩(wěn)定，11月8日肝功能：ALT 56.0U/L，AST 55.0U/L，TBIL 17.9μmol/L，DBIL 13.7μmol/L。患者肝功能指標變化情況見圖1。

圖1 患者肝功能指標變化情況

2 問題

2.1 患者抗腫瘤治療方案是否合理

患者為56歲男性，左肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移），ECOG評分1分，體力狀況一般。根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》（2020年版）［1］：Ⅳ期無驅(qū)動基因、非鱗狀非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一線治療可選用貝伐珠單抗與含鉑藥物聯(lián)合化療，同時指南推薦可聯(lián)合帕博利珠單抗行免疫治療［1］。

替雷利珠單抗是我國自主研發(fā)的程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）人源化單克隆抗體，對PD-1具有高度的親和力及特異性。其具有獨特的作用機制與PD-1結(jié)合的Fab段特有結(jié)合位點［2］，在PD-1的結(jié)合面與其配體PD-L1大范圍重疊，能夠徹底阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。此外，替雷利珠單抗是唯一將抗體Fc段經(jīng)基因工程改造、去除FcγR結(jié)合能力的PD-1單抗，可避免單抗與巨噬細胞的FcγR結(jié)合，從而消除抗體依賴細胞介導的吞噬作用，避免了T細胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效。相關研究顯示［3］，在中位隨訪時間9.8個月時，替雷利珠單抗聯(lián)合化療可以將患者mPFS提升至9.7個月，使疾病進展風險下降36%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達57.4%，較化療組（36.9%）顯著提升。無論PD-L1的表達如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療均可為患者帶來獲益，且總體安全性和耐受性良好［3］。基于該研究［3］，《CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》（2021年版，以下簡稱《指南》）［4］推薦：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動基因陰性的晚期非鱗狀NSCLC。本研究中，患者無基因突變，再行貝伐珠單抗+順鉑+培美曲塞化療3周后耐受可，為加強治療效果，加用替雷利珠單抗治療合理。

2.2 如何判斷替雷利珠單抗與患者肝損傷的相關性

本研究患者接受替雷利珠單抗治療前未出現(xiàn)肝功能損傷，使用替雷利珠單抗3周后出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶異常升高（ALT＞10倍正常值上限和AST升高＞20倍正常值上限， DBIL及TBIl＞3倍正常值上限，屬于肝毒性4級），替雷利珠單抗與肝功能損傷有合理的時間關聯(lián)。該患者既往無飲酒史、無肝炎、結(jié)核病史。此外患者無其他藥品及保健品使用史，行4次化療肝功能均未出現(xiàn)異常，在聯(lián)合替雷利珠單抗治療后出現(xiàn)肝功能指標異常升高，患者出現(xiàn)肝功能損傷與使用替雷利珠單抗存在明確的時間相關性，且使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療后患者肝功能持續(xù)好轉(zhuǎn)，根據(jù)藥物性肝損傷RUCAM量表［5］評分為10分（極可能），考慮為替雷利珠單抗導致的急性藥物性肝損傷（4級）。

3 知識點

3.1 免疫相關性肝炎的臨床表現(xiàn)

免疫相關不良事件（immune-related adverse events， irAEs）是由于免疫檢查點抑制劑導致過度的免疫激活，對正常組織細胞產(chǎn)生破壞而帶來相應的癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果異常。正常組織中免疫細胞活化，失去對自身抗原的免疫耐受，可出現(xiàn)類似自身免疫性疾病的癥狀。常見的irAEs包括甲狀腺功能低下、免疫性肺炎、免疫性肝損傷、免疫性心肌損傷等［6］。

免疫相關肝毒性（immune-mediated hepatotoxicity，IMH）主要表現(xiàn)為ALT和（或）AST升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無特征性的臨床表現(xiàn)，有時伴有發(fā)熱、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀，膽紅素升高時可出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、茶色尿等。癥狀也可來自同時發(fā)生的其他臟器毒性，如結(jié)腸炎、甲狀腺炎或肺炎等。

3.2 免疫相關肝臟毒性發(fā)生率

IMH可發(fā)生于首次用藥后的任意時間，最常出現(xiàn)在首次用藥后的8～12周。且在接受不同的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）或者對于不同癌種的發(fā)生率都會有所差異。其中，使用細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA-4）抑制劑患者出現(xiàn)肝毒性的時間相對更早?！吨改稀罚?］中IMH的發(fā)生率差異很大，根據(jù)ICIs的種類、劑量以及是否使用聯(lián)合治療，其發(fā)生率約0.7%～16.0%。

3.3 IMH的發(fā)生機制

目前，ICIs誘導的免疫性肝損傷機制尚不清楚。相關研究認為［7］，由于ICIs非特性導致T細胞活化，活化的T細胞不能準確識別正常細胞與腫瘤細胞，從而增加了肝細胞損傷。也有可能與免疫效應細胞過度激活、調(diào)節(jié)性T細胞減少等相關［8-9］。也有研究證實［10］，肝巨噬細胞是介導免疫治療肝毒性的關鍵原因。

3.4 IMH發(fā)生的危險因素

一項研究ICIs誘導肝毒性潛在危險因素分析的回顧性研究顯示［11］，由于生物學因素（性染色體、遺傳多態(tài)性和性激素）和社會學因素（醫(yī)療保健、社會身份和食物攝入）的差異，免疫性相關反應可能會因性別而顯著不同，相比女性患者，男性患者有更高的肝毒性風險。另外，年齡小于65歲、潛在的肝臟疾?。òǚ蔷凭院途凭愿尾。⒉《靖腥?、同時使用對乙酰氨基酚和羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑等肝毒性藥物會增加免疫相關性肝炎的風險。

Peeraphatdit等［7］認為伴有肝轉(zhuǎn)移灶、自身免疫性疾病、既往出現(xiàn)過免疫性相關性疾病及使用ICIs藥物劑量較大或聯(lián)合使用ICIs類藥物會增加IMH的風險。本研究中，患者男性、年齡＜65歲并伴肝轉(zhuǎn)移是其發(fā)生IMH的危險因素。

3.5 IMH的治療措施

對于IMH的處理，CSCO、美國臨床腫瘤學會（ASCO）聯(lián)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）以及歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）都發(fā)布了免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南［12-14］。雖然各國指南在不良反應的分級管理中略有不同，但總體思路大體一致：根據(jù)IMH的嚴重程度不同，對是否停用ICIs及針對性的治療措施提出了分級管理。糖皮質(zhì)激素是治療IMH的基礎藥物，對于1級IMH，可在密切觀察下繼續(xù)腫瘤免疫治療；對于2級IMH，應暫停使用ICIs治療，并口服潑尼松（0.5～1mg/kg），如肝功能好轉(zhuǎn)，緩慢減量；對3級或4級IMH應立即靜脈滴注大劑量潑尼松龍（1～2mg/kg）沖擊治療，并永久性停用ICIs，如果3天后無好轉(zhuǎn)可加用麥考酚酯，如效果仍不佳，可換用低劑量他克莫司。英夫利西單抗因其自身潛在的肝臟毒性，不建議在IMH患者中使用。

4 討論

替雷利珠單抗耐受性良好，其說明書提到［15］：在替雷利珠單抗與化療聯(lián)用的NSCLC患者中，5例（1.9%）患者發(fā)生免疫相關性肝炎，其中1級1例（0.4%），3級2例（0.8%），4級和5級各1例（0.4%）。致免疫相關性肝炎發(fā)生的中位時間為1.3個月（范圍0.5～4.3個月），中位持續(xù)時間為3.4個月。替雷利珠單抗與其他ICIs所致肝損傷臨床表現(xiàn)大體類似，多以ALT或AST及膽紅素的升高作為判斷依據(jù)，個別情況下會出現(xiàn)發(fā)熱、食欲下降等非特異性癥狀［16］。也有研究證實［17］，低蛋白血癥是免疫治療相關肝功能障礙的表現(xiàn)之一。本患者為左下肺腺癌并全身多處轉(zhuǎn)移，使用替雷利珠單抗約3周后出現(xiàn)免疫相關性肝炎，與既往研究數(shù)據(jù)相符，該患者臨床癥狀為食欲減退、乏力、出血，實驗室檢查表現(xiàn)為肝氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素的升高及白蛋白水平下降。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及相關的實驗室檢查結(jié)果，可判斷該患者為急性藥物性肝損傷（4級，重度）。根據(jù)《指南》［4］，經(jīng)激素治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，但考慮到該患者合并多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，且營養(yǎng)狀況不好，重啟ICIs存在再次發(fā)生嚴重肝損傷可能，因此永久性停用ICIs。

5 小結(jié)

本研究通過1例替雷利珠單抗導致IMH的案例分析，總結(jié)了替雷利珠單抗IMH的發(fā)生特點、可能的發(fā)生機制、危險因素及相應的處理措施，以期提高醫(yī)生和臨床藥師對該藥品不良反應的充分認識，在診療過程中做到密切監(jiān)測、盡早識別并規(guī)范處理。