中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 依維莫司（everolimus）

劑型：片劑；規(guī)格：2.5mg、5mg、10mg；適應(yīng)癥：①需要治療干預但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即腫瘤體積的縮?。﹣碜C明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能否獲得疾病的相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。②用于治療無需立即手術(shù)治療的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的腎血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）本品推薦劑量為10mg/次，每日1次，口服，在每天同一時間服用，可與食物同服或不同服，不應(yīng)咀嚼和壓碎。

（2）遺漏劑量：本品在正常服用時間后6h內(nèi)均可補服遺漏劑量，超過6h后應(yīng)跳過該劑量，次日按正常時間服用本品。不可將劑量翻倍以彌補遺漏劑量。

（3）肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加，按如下方式進行給藥調(diào)整：①輕度肝功能損傷：推薦劑量為7.5mg/天；如果不能很好地耐受，可將劑量降至5mg/天。②中度肝功能損傷：推薦劑量為5mg/天；如果不能很好地耐受，可將劑量降至2.5mg/天。③重度肝功能損傷：如果預期的獲益高于風險，可采用2.5mg/天，但不得超過這一劑量。

（4）用藥期間必須注意常見的口腔炎等；應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，可能會發(fā)生肌酐、血糖和血脂異常，注意用藥期間復查。

（5）避免聯(lián)合使用CYP3A4強效誘導劑，確需聯(lián)合使用的，需增加劑量，最大劑量為20mg/天。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑，減量至2.5mg/天，如果耐受可增加劑量為5mg/天。避免聯(lián)合使用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或營養(yǎng)補充劑，如葡萄柚汁等。

（6）在本品治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人群密切接觸。

（7）妊娠期婦女服用時可能對胎兒產(chǎn)生危害，應(yīng)充分告知。

2 地舒單抗（denosumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：120mg（1.7ml）/瓶；適應(yīng)癥：①治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。②用于多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件預防。

合理用藥要點：

（1）地舒單抗治療120mg/次，每4周1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止靜脈、肌內(nèi)和皮內(nèi)注射，治療第1個月的第8天和第15天需地舒單抗120mg皮下補充注射各1次。

（2）地舒單抗治療前必須先檢測血鈣水平，如有低鈣血癥需要先糾正。對于有易發(fā)生低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡傾向的患者（如有甲狀旁腺功能減退癥史、甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)史、營養(yǎng)不良、小腸切除、嚴重腎功能損傷如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和鈣補充不足/無鈣補充），臨床需密切監(jiān)測其血肌酐及血電解質(zhì)水平（如磷和鎂），并指導此類患者關(guān)注低鈣血癥的癥狀，每天服用鈣500mg和維生素D 400IU以治療或預防低鈣血癥。地舒單抗不宜與雙膦酸鹽聯(lián)合使用。

（3）服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者接受地舒單抗治療發(fā)生嚴重感染的風險可能會增加，用藥前需充分考慮效益-風險比。對于使用地舒單抗發(fā)生嚴重感染者，醫(yī)師應(yīng)評估繼續(xù)用藥的風險。

（4）下頜骨壞死（可自發(fā)性發(fā)生）通常伴隨著拔牙和延遲愈合的局部感染發(fā)生。地舒單抗開始治療前應(yīng)進行常規(guī)的口腔檢查，治療開始后需保持良好的口腔衛(wèi)生。治療期間避免侵入性齒科手術(shù)和操作（如拔牙、牙科植入、骨手術(shù)等）。如發(fā)生下頜骨壞死，針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時應(yīng)考慮停藥。

（5）建議育齡期婦女在接受治療期間以及在最后1劑治療后至少5個月內(nèi)采取有效的避孕措施。

（6）常見不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。

3 安羅替尼（anlotinib）

劑型：膠囊；規(guī)格：8mg、10mg、12mg；適應(yīng)癥：適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。

合理用藥要點：

（1）安羅替尼的推薦劑量為12mg/次，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為1個治療周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認距下次用藥時間短于12h，則不再補服。

（2）安羅替尼所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導下按以下方法調(diào)整劑量：①第1次調(diào)整劑量：10mg/次，每日1次，連服2周，停藥1周。②第2次調(diào)整劑量：8mg/次，每日1次，連服2周，停藥1周。如8mg劑量仍無法耐受，應(yīng)永久停用。發(fā)生非出血性不良反應(yīng)時，參照表1的總原則進行劑量調(diào)整。

表1 安羅替尼根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則

（3）出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，具有出血風險、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用安羅替尼，服藥期間應(yīng)嚴密監(jiān)測凝血酶原時間和國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。一旦出現(xiàn)2級出血事件應(yīng)暫停用藥，如2周內(nèi)能恢復至＜2級者下調(diào)1個劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)，應(yīng)考慮永久停用。一旦出現(xiàn)3級或以上出血事件，永久停用。發(fā)生出血不良反應(yīng)時參照表2進行劑量調(diào)整。

表2 安羅替尼發(fā)生出血不良反應(yīng)時的劑量調(diào)整原則

用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE 3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折和6個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件如腦血管意外（包括暫時性缺血性發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞的患者，應(yīng)在醫(yī)師指導下用藥，對聯(lián)合使用華法林的患者應(yīng)每1～2周監(jiān)測凝血酶原時間和INR，并注意臨床出血跡象。

（4）高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，高血壓多在開始服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等常規(guī)降血壓藥物一般可以控制。開始用藥后的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓，后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)血壓升高或頭痛頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)師溝通并在醫(yī)師指導下接受降壓藥物治療，暫停安羅替尼治療或進行劑量調(diào)整。當發(fā)生3～4級高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg），應(yīng)暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3～4級高血壓，應(yīng)下調(diào)1個劑量后繼續(xù)用藥。如持續(xù)發(fā)生3～4級高血壓，建議停藥。出現(xiàn)高血壓危象的患者，應(yīng)立即停藥并接受心血管?？浦委?。

（5）安羅替尼可能延長QTc間期，QTc間期延長可能導致室性快速性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）或猝死風險增加?；加邢忍煨蚤LQTc間期綜合征的患者應(yīng)避免用藥，患有充血性心力衰竭、血電解質(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱LQTc間期藥物的患者應(yīng)定期（每3～6周）接受心電圖和血電解質(zhì)的檢測。連續(xù)2次獨立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平（當基線QTc間期＞480ms），應(yīng)下調(diào)1個劑量用藥。對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長（≥450ms）并伴有如下任何一種情況：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀和體征的患者應(yīng)永久停用，并及時去心血管?？凭驮\。

（6）腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風險，安羅替尼治療期間或治療后突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)，確認氣胸后應(yīng)行胸腔閉式引流術(shù)或其他醫(yī)學干預。

（7）安羅替尼可引起轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高。輕中度肝功能損傷患者慎用，重度肝功能損傷患者禁用。

（8）基礎(chǔ)腎功能損傷患者慎用安羅替尼，每6～8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白（++）以上者進行24h尿蛋白定量檢測，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停用等處理措施。

（9）在開始安羅替尼治療前，建議檢測基線甲狀腺功能，在治療期間，對所有患者應(yīng)密切觀察甲狀腺功能減退的體征和癥狀，定期進行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，對甲狀腺功能減退的患者進行規(guī)范治療。

（10）安羅替尼可能導致腹瀉，用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脫石散治療。嚴重時也可考慮預防性抗生素治療并加用生長抑素。對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別其他腹瀉原因（腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等）導致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)1個劑量直至永久停用，并根據(jù)腹瀉原因積極治療。

（11）安羅替尼治療可能導致出現(xiàn)口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙齦、口腔腫痛患者應(yīng)保持口腔清潔、止痛，減少多重感染，防止口腔黏膜炎進一步加重。推薦使用含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等成份的含漱劑或涂劑對癥處理，促進口腔黏膜愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，膳食個體化，避免熱、辛辣食物，忌煙酒，禁用含酒精的含漱劑，必要時可到口腔?？凭驮\。發(fā)生牙齦、口腔腫痛時，可采取暫停用藥、下調(diào)1個劑量直至永久停用措施。

（12）手足綜合征多在安羅替尼給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮質(zhì)激素成份的乳液或潤滑劑；發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫(yī)師指導下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)1個劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)永久停用。

（13）出現(xiàn)血脂異常的患者建議調(diào)整為低脂飲食。≥2級的高膽固醇血癥（≥7.75mmol/L）或≥2級的高甘油三酯血癥（≥2.5倍ULN），應(yīng)使用羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。

（14）尚不確定安羅替尼是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。

（15）可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征在血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生，在實際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征的患者應(yīng)永久停用。

（16）安羅替尼可能影響患者傷口愈合，建議準備接受重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預防術(shù)后傷口愈合延遲，術(shù)后何時恢復用藥由臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體情況判斷。

（17）尚未確定安羅替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）使用安羅替尼時，無需調(diào)整用藥劑量。

（18）育齡期女性在接受安羅替尼治療期間和治療結(jié)束至少6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期婦女禁用。

（19）建議安羅替尼避免與CYP1A2和CYP3A4強效抑制劑及強效誘導劑聯(lián)合使用。

4 拉羅替尼（larotrectinib）

劑型與規(guī)格：膠囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml∶1000mg；適應(yīng)癥：拉羅替尼膠囊適用于符合下列條件的成人和兒童實體瘤患者：經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變；患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導致嚴重并發(fā)癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

合理用藥要點：

（1）成人患者的推薦劑量為100mg/次，每日2次，口服，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。兒童患者的劑量基于體表面積，兒童患者的推薦劑量為100mg/m2，每日2次，最大劑量為100mg/次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）劑量調(diào)整：對于所有2級不良反應(yīng)，盡管應(yīng)密切監(jiān)測以確保毒性不會增加，但建議繼續(xù)給藥。觀察到2級毒性反應(yīng)后，應(yīng)每隔一到兩周對2級谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高的患者進行一系列實驗室評估，直到確定是否需要中斷給藥或降低劑量。對于3級或4級不良反應(yīng)，應(yīng)停用本品，直到不良反應(yīng)緩解或改善至基線或1級水平。如果在4周內(nèi)得到緩解，則在下一次劑量調(diào)整時恢復使用。如果不良反應(yīng)在4周內(nèi)未得到緩解，則應(yīng)永久停用。拉羅替尼膠囊不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整參見表3。3次劑量調(diào)整后無法耐受本品的患者應(yīng)永久停用。

表3 拉羅替尼膠囊不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整

（3）對于老年患者，不建議調(diào)整劑量。對于中重度（Child-Pugh B級和C級）肝功能損傷患者，本品的起始劑量應(yīng)減少50%。對于輕度（Child-Pugh A級）肝功能損傷患者，不建議調(diào)整劑量。腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

（4）如果需要與CYP3A4強效抑制劑聯(lián)合給藥，則本品劑量應(yīng)降低50%。在抑制劑停用3～5個消除半衰期后，應(yīng)恢復到給予CYP3A4抑制劑之前服用的本品劑量。

（5）本品最常見的藥物不良反應(yīng)（≥20%）按發(fā)生率降序排列依次為ALT升高、AST升高、嘔吐、便秘、疲乏、惡心、貧血、頭暈和肌痛。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級。報告等級最高為4級的不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少癥、ALT升高、AST升高、白細胞減少癥和堿性磷酸酶升高。報告等級最高為3級的不良反應(yīng)包括貧血、體重增加、疲乏、頭暈、感覺異常、肌無力、惡心、肌痛、步態(tài)障礙和嘔吐。除貧血外，所有報告為3級的不良反應(yīng)均在不到5%的患者中發(fā)生。

（6）在服用拉羅替尼的患者中，報告的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭暈、步態(tài)障礙和感覺異常。多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生在治療的前3個月內(nèi)。須根據(jù)這些癥狀的嚴重程度和持續(xù)性決定暫停用藥、降低劑量還是永久停用。

（7）育齡婦女應(yīng)在開始本品治療前接受妊娠試驗，建議育齡期女性在本品治療期間和末次給藥后至少1個月內(nèi)采取高效的避孕方法，建議使用全身作用性激素避孕藥的女性增加屏障避孕法。應(yīng)建議育齡期男性在本品治療期間和末次給藥后至少1個月內(nèi)，采取高效的避孕方法。尚無拉羅替尼在孕婦中的使用數(shù)據(jù)，給予孕婦拉羅替尼治療時，不能排除胎兒受到傷害的可能，最好避免在妊娠期間使用本品。尚不清楚拉羅替尼或其代謝物是否經(jīng)人乳汁排泄。在本品治療期間和末次給藥后3天內(nèi)應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。尚無拉羅替尼對生育能力影響的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。