金信垚 潘沁瑜 周玉清 吳源鴻 謝明斌

冠心病是指冠狀動(dòng)脈功能改變或粥樣硬化而致使心肌出現(xiàn)供血減少甚至中斷而產(chǎn)生的一系列臨床癥候[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，冠心病已經(jīng)被列為人類死亡的首要原因[2-4]。心肌缺血和梗死后在人體心血管中遺留的疤痕組織累及傳導(dǎo)系統(tǒng)時(shí)可引起各種各樣的心律失常，如室早、室速、房顫等，當(dāng)其演變?yōu)橹旅钥焓衣市穆墒С?，還會造成心源性猝死（SCD）[5]。在治療冠心病心律失常這一復(fù)雜疾病中，完全依賴西藥治療的毒副作用日漸明顯，不僅會對心臟產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，還有可能使得心律失常進(jìn)一步惡化，甚至誘發(fā)產(chǎn)生新的心律失常，長期服用也會導(dǎo)致肝腎功能的損害[6]。而低毒安全、療效穩(wěn)定、副作用小的中藥，在改善心律失常的發(fā)作和消除癥狀等方面都具備一定的優(yōu)勢[7]。近年來有較多益氣養(yǎng)陰活血中藥治療冠心病心律失常的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究，本文采用Meta 分析方法以循證學(xué)角度探討益氣養(yǎng)陰活血法治療冠心病心律失常的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為冠心病心律失?；颊撸▍⒄帐澜缧l(wèi)生組織《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》；心電圖檢查明確合并心律失常）[8]，年齡≥30 歲，性別不限；（2）試驗(yàn)組采用具有益氣養(yǎng)陰活血功效的中藥（包括中藥湯劑、中藥丸劑、中成藥劑、中藥注射液）治療或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療或安慰劑治療，其他干預(yù)措施兩組相當(dāng)。（3）所有納入研究均為RCTs。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法提取數(shù)據(jù)資料或無法獲取全文的文獻(xiàn)；（2）存在描述患者情況不全、前后研究指標(biāo)不一致等情況的低質(zhì)量RCT 研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效總有效率，24 h 心律失常事件數(shù)，中醫(yī)證候療效，心電圖療效，左室射血分?jǐn)?shù)等數(shù)據(jù)治療前后的變化，納入研究需報(bào)道以上至少1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 檢索方法 全面檢索中文期刊三大數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國學(xué)術(shù)期刊萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）；具體檢索方式如下：主題詞結(jié)合自由詞（同義詞），中文檢索詞主要包括“冠心病”“心律失?！薄靶募隆薄罢纭薄皻怅巸商摗薄耙鏆怵B(yǎng)陰活血法”“隨機(jī)”“RCT”等。進(jìn)一步檢索英文三大數(shù)據(jù)庫：Cochrane Liblary、Web of Science和PubMed。英文檢索詞主要包括“Coronary heart disease，arrhythmia”“cardiopalmus”“palpitation”“deficiency of both qi and yin”，“supplemen-ting qi and nourishing yin”“promoting blood circu-lation and resolving blood stasis”“RCT”等。檢索時(shí)間從2007 年1 月至2022 年1 月，檢索文獻(xiàn)語種僅限于中英文。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.5 篩選與資料提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。提取資料包括研究題目、出版年份、第一作者姓名、發(fā)表期刊、基線資料、樣本量、干預(yù)時(shí)間、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。這些數(shù)據(jù)將用于分析和評價(jià)干預(yù)措施的有效性和安全性。研究組嚴(yán)格把控文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)的提取過程，以保證研究的準(zhǔn)確性及可靠性，為后續(xù)的Meta 分析提供了重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1.6 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：評價(jià)的內(nèi)容包括以下7 個(gè)方面：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對受試者和干預(yù)提供者施盲；（4）對結(jié)果評價(jià)者施盲；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；（6）選擇性結(jié)果報(bào)道；7）其他偏倚來源。對納入的文獻(xiàn)逐項(xiàng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評定，并劃定風(fēng)險(xiǎn)等級為“l(fā)ow risk”“unclear risk”“high risk”。[9]。評價(jià)過程由兩名審查員“背對背”獨(dú)立進(jìn)行并互相核對，若存在異議則協(xié)商解決，未能解決者，加入第三位評判員討論后決定。

1.7 敏感性分析 依次剔除1 篇文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)（n-1 篇）及進(jìn)行Meta 分析合并，通過觀察合并結(jié)果的變化情況，評估原Meta 分析結(jié)果是否受某系研究的影響而發(fā)生顯著變化，從而評估結(jié)果的穩(wěn)健性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan Manager 5.3 軟件，我們可以對所涉及的文章實(shí)施Meta 分析方法。首先對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2≤50%且P≥0.1時(shí)，提示納入研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析；若I2＞50%且P＜0.1 時(shí)，提示納入研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD） 或加權(quán)平均數(shù)（WMD 或MD） 為效應(yīng)指標(biāo)，均用95%可信區(qū)間（credibilitu interval，CI）表示其分析統(tǒng)計(jì)量。若研究具有明顯的臨床異質(zhì)性，應(yīng)探究異質(zhì)性來源，如研究的目的、受試者的年齡、文化背景、性別、個(gè)人特征及干預(yù)措施、接受治療的持續(xù)時(shí)間等方面是否存在著明顯差異，根據(jù)其差異分組后，采用亞組分析探究其臨床異質(zhì)性來源；并采用敏感性進(jìn)一步探究異質(zhì)性的來源。對于無法合并分析處理的數(shù)據(jù)，則只行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 從國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫中初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)1239 篇，經(jīng)篩選剔除后，最終納入25 項(xiàng)RCT 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)[10-34]，包括2193 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1，所納入研究中兩組患者年齡、性別、病程等基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。共納入25 項(xiàng)研究[10-34]，合計(jì)2193 例患者，其中試驗(yàn)組1115 例，對照組1078 例。研究對象年齡分布在40～83 歲之間。除1 項(xiàng)研究[18]療程為12 周，3 項(xiàng)研究[24，27，29]為8 周，1 項(xiàng)研究[30]為6 周，1 項(xiàng)研究[34]為2周外，其余19 項(xiàng)研究[10-17，19-23，25-26，28，31-33]均為4 周。所有研究均為RCT，均以全文進(jìn)行發(fā)表。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。基于Cochrane 協(xié)作網(wǎng)所提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估策略，對納入的25 篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量評價(jià)，評估結(jié)果采用“unclear risk”“l(fā)ow risk”“high risk”進(jìn)行描述。本研究納入的25 項(xiàng)研究[10-34]均提及了隨機(jī)分組。其中6 項(xiàng)研究[22，25，29-32]明確描述了以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，因此給予“l(fā)ow risk”評價(jià)，其余研究僅提及隨機(jī)，無法判斷隨機(jī)的方法是否正確，給予“unclear risk”評價(jià)。1 項(xiàng)研究[12]說明了是否施盲，給予“l(fā)ow risk”評價(jià)，其余研究均未采取對受試者、研究者及結(jié)局測量人員施盲的方法，給予“high risk”評價(jià)。2 項(xiàng)研究[23，29]存在不完整數(shù)據(jù)報(bào)道，給予“high risk”，其中駱楊平等[23]的研究試驗(yàn)組失訪2 例，對照組失訪1 例，何家振[29]的研究試驗(yàn)組脫落1 例，對照組剔除1 例，其余研究數(shù)據(jù)完整，無是失訪脫落，且有明確的結(jié)局指標(biāo)，給予“l(fā)ow risk”評價(jià)。所有研究均未提及分配隱藏，均給予“unclear risk”評價(jià)。所納入研究未發(fā)現(xiàn)有重復(fù)發(fā)表和已發(fā)表偏倚，給予“l(fā)ow risk”評價(jià)。其他偏倚未知，給予“uncear risk”評價(jià)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率 共納入23 項(xiàng)研究[10-13，15-16，18-34]，其中益氣活血養(yǎng)陰法治療1046 例，常規(guī)西醫(yī)治療1009 例。同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示具有明確的同質(zhì)性[Chi2=9.65，df=22（P=0.99），I2=0%]，因此基于固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較，兩組臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.47，95%CI（2.68，4.48），Z=9.52，P＜0.001]，益氣養(yǎng)陰活血法治療可提高臨床療效總有效率。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，臨床總有效率分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖3。

圖3 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療臨床總有效率Meta 分析

2.4.2 24 h 心律失常事件數(shù) 共納入16 項(xiàng)研究[11-12，14-17，20-23，25，30-34]，其中16 項(xiàng)研究評價(jià)了室性期前收縮次數(shù)，4 項(xiàng)研究評價(jià)了交界性早搏次數(shù)，2 項(xiàng)研究評價(jià)了短陣室性心動(dòng)過速次數(shù)，5 項(xiàng)研究評價(jià)了房性期前收縮次數(shù)，4 項(xiàng)研究評價(jià)了短陣心房顫動(dòng)次數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)為[Chi2=43.94，df=30（P＜0.001），I2=99%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對照組在控制室早、房早、交界性早搏、短陣心房顫動(dòng)的發(fā)作次數(shù)上具有明顯優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.01）。在短陣室性心動(dòng)過速的評價(jià)中，僅2 項(xiàng)研究報(bào)道了短陣室速的事件數(shù)，合并效應(yīng)量[WMD=-8.71，95%CI（-24.07，6.66），z=1.11，P=0.27]，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入研究過少相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。在16 項(xiàng)研究合并分析顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組在控制24 h 心律失常事件數(shù)方面具有明顯優(yōu)勢，[WMD=-204.82，95%CI（-228.78，-180.86），z=16.76，P＜0.001]。在交界性早搏的評價(jià)中，剔除高立威[25]的研究（I2=55%，P=0.11）后，異質(zhì)性明顯下降，提示該研究可能是異質(zhì)性來源。在短陣心房顫動(dòng)的評價(jià)中，剔除黃家興[11]的研究（I2=0%，P=0.96）后，異質(zhì)性明顯下降，提示該研究可能是異質(zhì)性來源。其余事件數(shù)評價(jià)中，剔除研究后，異質(zhì)性均未明顯下降，故不清楚異質(zhì)性來源。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，提示24 h 心律失常事件數(shù)分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖4。

圖4 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療24 h 心律失常事件數(shù)Meta 分析

2.4.3 中醫(yī)證候療效 共納入9 項(xiàng)研究[12-17，21，23，29]，同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為[Chi2=6.62，df=8（P=0.58），I2=0%]，各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相與對照組比較，兩組在中醫(yī)癥候療效方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.08，95%CI（2.04，4.66），z=5.34，P＜0.001]，提示益氣活血法可提高中醫(yī)證候療效。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，提示中醫(yī)證候療效分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖5。

圖5 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療中醫(yī)證候療效Meta 分析

2.4.4 心電圖療效 共納入6 項(xiàng)研究[10-11，13-15，18]，益氣養(yǎng)陰活血法治療組256 例，常規(guī)西醫(yī)治療組257 例。經(jīng)過同質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間具有同質(zhì)性[Chi2=4.21，df=5（P=0.52），I2=0%]，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組比較，兩組心電圖療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.50，95%CI（1.63，3.83），z=4.18，P＜0.01]，即益氣養(yǎng)陰活血法治療提高心電圖療效。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，提示心電圖療效分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖6。

圖6 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療心電圖療效Meta 分析

2.4.5 左室射血分?jǐn)?shù) 基于Meta 分許觀察益氣養(yǎng)陰活血法治療冠心病心率律失常左心室射血分?jǐn)?shù)的指標(biāo)評價(jià)，共納入3 項(xiàng)研究[27，29，31]，益氣養(yǎng)陰活血法治療組102 人，常規(guī)西醫(yī)治療組102 人。同質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間具有同質(zhì)性[Chi2=0.38，df=1（P=0.54），I2=0%]，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組比較，兩組左室射血分?jǐn)?shù)水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[WMD=3.14，95%CI（1.93，4.35），z=5.08，P＜0.001]，提示益氣養(yǎng)陰活血法治療改善左室射血分?jǐn)?shù)水平。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，提示左室射血分?jǐn)?shù)分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖7。

圖7 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療左室射血分?jǐn)?shù)Meta 分析

2.4.6 安全性分析 納入的25 項(xiàng)研究中，有8 篇文獻(xiàn)[15，18，20-22，26-27，34]未提及完全性檢測及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，田瑩等4 篇文獻(xiàn)[12-13，16，32]報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，剩余13 篇文獻(xiàn)[10-11，14，17，19，23-25，28-31，33]報(bào)道了不良反應(yīng)的具體情況。主要為惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及心動(dòng)過緩等致心律失常情況。Meta 分析結(jié)果顯示，益氣活血養(yǎng)陰法治療組不良反應(yīng)率低于常規(guī)西醫(yī)治療組[OR=0.41，95%CI（0.27，0.61），z=4.29，P＜0.001]。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻(xiàn)，合并結(jié)果未發(fā)生方向改變，提示安全性分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖8。

圖8 益氣活血養(yǎng)陰法治療與常規(guī)西醫(yī)治療不良反應(yīng)Meta 分析

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠心病心律失常認(rèn)識越來越深刻，其發(fā)病機(jī)制主要為冠狀動(dòng)脈供血不足引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致心電活動(dòng)傳導(dǎo)延遲，而未缺血區(qū)的傳導(dǎo)相對不變，導(dǎo)致各個(gè)方向的心肌除極、復(fù)極化活動(dòng)不一致，形成各種折返或觸發(fā)機(jī)制，導(dǎo)致心律失常發(fā)生[35]。常規(guī)西醫(yī)治療在改善心肌供血，降低心肌耗氧量，控制心肌細(xì)胞的自律性，抑制折返激動(dòng)和降低冠心病猝死率上療效明顯，但仍然存在心律失?？刂坡实?、癥狀改善不明顯、長期服用副作用大等問題[36-37]。

冠心病心律失常在中醫(yī)學(xué)屬“心悸”“怔忡”范疇，張仲景《金匱要略》中記載，“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦”[38]，指出本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜是本病的病理機(jī)制?！额愖C制裁》指出：“心脾氣血本虛，而致怔忡驚恐[38]?！币虼?，氣血陰液虧虛是心悸發(fā)病的重要病機(jī)之一?！兜は姆āん@悸怔忡》曰：“心虛而郁痰則耳聞大聲，目擊異物，觸事喪志，使人有惕惕之狀，是則為驚；心虛而停水，心不自安，使人有怏怏之狀，是則為悸”[38]，明確指出痰飲能夠引發(fā)驚悸?！端貑枴け哉摗吩疲骸靶谋哉?，脈不通，煩則心下鼓”[39]，認(rèn)為心悸與心脈瘀阻不通相關(guān)。故臨床治療上應(yīng)標(biāo)本兼治，通補(bǔ)兼施；治本采用益氣養(yǎng)陰之法，治標(biāo)則以活血化瘀之法[40]。其中益氣藥物多以黃芪、人參等為主，養(yǎng)陰藥臨證多選用麥冬、炙甘草、五味子、阿膠等，活血藥物多以丹參、川芎、紅花等相須為用。近年來，報(bào)道了更多針對中藥抗心律失常機(jī)制的研究，從有效成分、作用靶點(diǎn)和離子通道等方面進(jìn)一步闡明藥物的作用機(jī)制。例如，黃芪的有效活性成分黃芪甲苷能抑制心肌纖維化，保護(hù)心肌細(xì)胞，修復(fù)心肌損傷，改善心功能，改善冠脈血供，可顯著緩解心慌心悸癥狀[41]；五味子的主要成分五味子乙素可通過抑制心肌細(xì)胞膜上的主要離子通道（INa、Ito、ICa-L）發(fā)揮抗心律失常作用，通過抑制脂質(zhì)體的過氧化、清除心肌自由基等免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用，并增強(qiáng)抗心律失常作用[42]。丹參中的有效成分丹參素在動(dòng)物體外實(shí)驗(yàn)中可發(fā)揮清除氧自由基和減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用，能明顯降低再灌注心律失常和外源性自由基誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生率[43]。

本研究結(jié)果顯示，益氣活血養(yǎng)陰法較單純西醫(yī)治療冠心病心律失常在提高臨床總有效率、中醫(yī)證候療效，減少ST 段壓低幅度及持續(xù)時(shí)間，控制24 h心律失常事件數(shù)，改善左室射血分?jǐn)?shù)及降低不良反應(yīng)發(fā)生率等方面均具有優(yōu)勢，提示運(yùn)用益氣養(yǎng)陰活血治療法對于冠心病心律失常的療效及安全性更佳。但仍存在不足：一是大部分研究未采用方案隱藏及對研究者、受試者和評判者設(shè)盲，導(dǎo)致研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)增高，使得結(jié)果可靠性下降；二是不同中藥劑型對于藥物吸收療效亦構(gòu)成差異，受限于研究方案未能進(jìn)一步研討，可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性和臨床效用帶來一定的影響；三是部分研究的結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大，可能影響結(jié)果的可靠性；四是本研究缺少外文文獻(xiàn)，可能使得結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，本研究對中醫(yī)治療冠心病心律失常的RCTs 進(jìn)行了Meta 分析，且納入RCTs 臨床證據(jù)等級較高，有著較高的臨床意義及研究質(zhì)量。結(jié)果表明，益氣養(yǎng)陰活血治療法優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療且安全性較好。但所有文獻(xiàn)都采用單中心的研究模式，且總體樣本量均在150 例以下，缺乏多中心、大隊(duì)列的RCTs 研究，說明受到研究整體水平及受研究數(shù)量的限制，上述結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對待。鑒于此，仍需要后續(xù)開展大規(guī)模、多中心的研究并提供更高質(zhì)量的證據(jù)予以進(jìn)一步的驗(yàn)證。