李倩倩 白薩日娜 包圖雅

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古呼和浩特市 010110

生殖道感染是指正常存在于生殖道的微生物平衡失調(diào)以及通過外界微生物在醫(yī)療操作中或在性接觸中由體外進(jìn)入生殖道內(nèi)引起的感染。生殖道感染是威脅女性健康的重要疾病,被世界衛(wèi)生組織界定為廣大女性面臨的重大公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題[1]。女性性激素雌激素(E2)和孕激素(P4)的分泌隨月經(jīng)周期發(fā)生波動(dòng),影響女性生殖道 (Female genital tract,FGT) 的生理學(xué)、調(diào)節(jié)排卵、子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和成熟,以及免疫反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,性激素E2和P4調(diào)節(jié)宿主對(duì)感染FGT黏膜表面的性傳播病原體的敏感性,以及先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。感染該部位的性傳播疾病病原體包括病毒(HIV-1、HSV-2、HPV)和細(xì)菌,如淋病奈瑟菌和沙眼衣原體。文獻(xiàn)中有大量關(guān)于女性和動(dòng)物模型研究的報(bào)道,報(bào)告了性激素對(duì)由黏膜病原體引起的生殖道感染的影響。由于激素對(duì)正常的 FGT 功能影響至關(guān)重要,雌激素和孕激素對(duì)生殖道感染的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局的影響是目前的研究熱點(diǎn)。

1 生殖道病毒感染與性激素

1.1 人類免疫缺陷病毒(HIV) HIV屬于慢病毒屬,是一種潛伏期極長的逆轉(zhuǎn)錄病毒,主要分為兩種類型:HIV-1與 HIV-2。多數(shù)國家的HIV感染是由HIV-1造成,所以人們把HIV-1作為治療艾滋病的首要靶標(biāo)。

性激素會(huì)影響HIV的復(fù)制。一方面,雌激素和孕激素可以直接改變 HIV-1 長末端重復(fù)序列(LTR)的轉(zhuǎn)錄活性來潛在地調(diào)節(jié)HIV-1的復(fù)制。另一方面,雌激素和孕激素可以通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子或趨化因子的合成間接影響HIV-1的復(fù)制。Dupont HA等[2]在蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)方面研究性激素對(duì)HIV-1影響,研究表明雌激素主導(dǎo)的卵泡期抑制HIV-1結(jié)合和復(fù)制的因素有關(guān)的蛋白質(zhì)和基因的表達(dá),激素避孕藥醋酸甲羥孕酮(MPA)促進(jìn)HIV-1復(fù)制。

性激素會(huì)影響 HIV的傳播。Wessels JM等[3]分析了內(nèi)源性和外源性性激素作用下女性下生殖道免疫力和HIV-1易感性的變化。結(jié)果表明,雌激素調(diào)節(jié)炎細(xì)胞因子生成、Th17細(xì)胞分化、DC介導(dǎo)抗原攝取、抗菌肽的減少,IgG和IgA分泌增加,使得HIV的易感性下降。孕激素調(diào)節(jié)的目標(biāo)細(xì)胞表達(dá)CXCR4和CCR5、Th2細(xì)胞因子反應(yīng)、CD1a+朗格漢斯細(xì)胞、DCs介導(dǎo)的抗原攝取、抗菌肽等增加,IgG和IgA分泌減少,使得HIV的易感性增加。醋酸甲羥孕酮(MPA)調(diào)節(jié)的炎性細(xì)胞因子和CCR5+CXCR4+CD4+目標(biāo)細(xì)胞增加,DCs誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和抗菌肽減少,使得HIV的易感性增加。

HIV感染及低CD4+水平可引起育齡女性性激素紊亂,繼而導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染以及月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕不育等臨床表現(xiàn)。因此早期篩查性激素,可針對(duì)性激素水平進(jìn)行相關(guān)治療,提高機(jī)會(huì)性感染的救治率和調(diào)節(jié)女性體內(nèi)激素處于正常水平。由于激素途徑可以在體內(nèi)進(jìn)行安全的調(diào)節(jié),為未來將性激素用于HIV的治愈提供了一種潛在的輔助治療途徑。

1.2 人乳頭瘤病毒(HPV) 宮頸癌是全球女性中第四大常見癌癥,HPV16型和18型是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因。宮頸癌的進(jìn)展與HPV的復(fù)制、感染以及病毒蛋白的功能、位置、外界刺激(如激素)有關(guān)。

性激素會(huì)影響HPV的復(fù)制和傳播。HPV 整合到宿主基因組中,雌激素和孕激素促進(jìn)癌蛋白 E6 和 E7 的表達(dá);E6使腫瘤抑制蛋白 p53 失活、抑制細(xì)胞凋亡,E7 使腫瘤抑制蛋白 Rb 失活、細(xì)胞周期停滯。研究表明這些作用是通過病毒癌基因中的雌激素和孕激素反應(yīng)元件啟動(dòng)的[4]。HPV利用雌激素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,將HPV DNA病毒越多地整合到宿主 DNA 中,增加復(fù)制。孕激素通過調(diào)節(jié)病毒轉(zhuǎn)錄的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件,增加了某些類型HPV的轉(zhuǎn)錄,包括HPV-16。詹姆斯等通過細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物模型以及臨床病例的證據(jù),提出了雌激素有促進(jìn)HPV 陽性宮頸細(xì)胞系的致癌潛力。Lee SA等[5]在表達(dá)HPV癌基因的小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)外源性雌激素通過基質(zhì)雌激素受體α(ERα)促進(jìn)宮頸癌;孕激素受體(PR)的基因消融促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)生,PR激活藥物醋酸甲羥孕酮(MPA),可使小鼠模型中宮頸癌消退。這些結(jié)果支持ERα和PR在宮頸癌中起相反的作用,因此ERα抑制和PR激活可能成為一部分宮頸癌有價(jià)值的治療方法。

1.3 單純皰疹病毒(HSV) HSV分為兩種類型:HSV-1 和 HSV-2。他們是導(dǎo)致人類終生感染的病毒,其中HSV-1的主要傳播途徑是口腔,而性傳播是 HSV-2 的主要傳播途徑。

性激素會(huì)影響HSV的復(fù)制和傳播。雌激素可通過一種參與HSV感染期間炎癥基因表達(dá)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)的信號(hào)通路阻斷生殖道上皮細(xì)胞中的 HSV-2 病毒復(fù)制。Dhawan T在人陰道上皮細(xì)胞中HSV-2感染的抗病毒機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)雌激素通過p53途徑以及下游的BST2途徑共同抑制HSV-2病毒的復(fù)制,提供保護(hù)作用。此外有學(xué)者提出,增加對(duì)HSV-2保護(hù)作用的雌激素可參與未來HSV-2疫苗的開發(fā)。孕激素作用于Bcl-2啟動(dòng)子的PRE區(qū)域,下調(diào)抗凋亡Bcl-2mRNA的表達(dá),促進(jìn)HSV-2復(fù)制。小鼠模型的結(jié)果表明,小鼠發(fā)情期的高孕激素通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞屏障和免疫功能,增加了FRT中的HSV-2易感性[6]。隨后利用人陰道上皮細(xì)胞系(Vk2/E6E7)進(jìn)行的體外研究進(jìn)一步證明,孕激素暴露賦予 HSV-2 感染更高的易感性。

2 生殖道非典型病原體和寄生蟲感染與性激素

2.1 解脲脲原體(Uu) 研究發(fā)現(xiàn),Uu是迄今為止最常見的生殖器支原體,在大量接受生殖道感染?？谱o(hù)理的女性中被檢測(cè)到,并且和各種產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)。然而,Uu的致病作用仍不清楚,及其存在與疾病發(fā)展的相關(guān)性和作為輔助因子的作用也存在爭(zhēng)議。但是,Uu增殖受到了性激素的青睞,使懷孕期間Uu屬的存在增加[7]。

Uu感染相關(guān)炎癥性疾病會(huì)改變女性生殖系統(tǒng)的激素水平。同時(shí),它在陰道中的定性和定量存在及其致病潛力會(huì)受年齡、激素、懷孕的影響。青春期后,女性被定植的比例高于男性。動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí),雌激素容易引起生殖道支原體的癥狀性感染。劉文娥等在Uu感染動(dòng)物模型優(yōu)化方案的研究中,發(fā)現(xiàn)雌激素預(yù)處理能增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Uu的定植率。孕期延長黃體酮給藥與解脲脲原體宮頸陰道定植頻率降低有關(guān)。Rumyantseva ZS等[8]研究黃體機(jī)能不全和相關(guān)妊娠障礙的指標(biāo)(月經(jīng)周期不規(guī)則、Uu感染)發(fā)現(xiàn)Uu感染與孕激素的缺乏有關(guān)。

2.2 沙眼衣原體(CT) CT仍然是全世界細(xì)菌性傳播感染(STI)的主要原因,并與盆腔炎、宮頸炎、異位妊娠和不孕癥等并發(fā)癥密切相關(guān)。多年來的大量研究表明,女性性激素會(huì)影響沙 CT感染。在 CT中,雌激素下調(diào)參與核苷酸代謝和脂肪酸生物合成的部分重要基因,并上調(diào)與衣原體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的基因。例如,雌激素上調(diào)的yggV、pyk、omcB、trpB、cydA 和cydB基因與衣原體存活和持久性增強(qiáng)有關(guān)。這種雌激素介導(dǎo)的基因表達(dá)改變解釋了為什么衣原體感染在雌激素占主導(dǎo)地位的月經(jīng)期更為常見。在 CT中,孕激素上調(diào)參與檸檬酸循環(huán)和糖酵解途徑的基因,增加了致病性。

Guskova NK等[9]通過研究慢性衣原體感染對(duì)女性生殖器區(qū)域增殖過程的影響,結(jié)果表明慢性衣原體感染在啟動(dòng)高雌激素水平失衡和嚴(yán)重的孕激素缺乏方面起著重要的作用。Murcia-Belmonte A等[10]研究了孕激素對(duì)綿羊流產(chǎn)衣原體免疫及免疫應(yīng)答的影響,結(jié)果顯示孕激素聯(lián)合接種疫苗可預(yù)防或減輕綿羊衣原體病變的嚴(yán)重程度。這一結(jié)果提示孕激素會(huì)增強(qiáng)疫苗的保護(hù)作用。

2.3 陰道毛滴蟲(TV) 由原生動(dòng)物TV引起的滴蟲病是世界上最常見的非病毒性性傳播感染 (STI),全球每年有1.43億新病例。在女性中,這種疾病的范圍可從無癥狀(高達(dá) 50% 的女性)遷延到嚴(yán)重并伴有嚴(yán)重后遺癥(如不孕、胎盤早破、早產(chǎn)、低出生體重嬰兒和新生兒死亡)。激素效應(yīng)是Tv流行的主要驅(qū)動(dòng)力,可直接影響Tv的易感性和發(fā)病機(jī)制,也可通過月經(jīng)周期間接影響生殖道中鐵的可用性。據(jù)推測(cè),經(jīng)期女性陰道富含鐵的環(huán)境提供了有利于Tv生長和持久性的條件。寄生蟲AP基因的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上可被鐵協(xié)同上調(diào)。其中,陰道毛滴蟲AP65-1基因的鐵誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄涉及的三個(gè)Myb樣轉(zhuǎn)錄因子(tvMyb1、tvMyb2 和 tvMyb3),它們差異結(jié)合兩個(gè)緊密間隔的啟動(dòng)子位點(diǎn)(MRE-1/MRE-2r 和 MRE-2f)[11],能夠促進(jìn)滴蟲的復(fù)制。

同時(shí)諸多研究結(jié)果表明,外源性性激素醋酸去甲羥孕酮 (DMPA) 和口服避孕藥(OCPs)的使用可降低患滴蟲病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3 生殖道細(xì)菌和真菌感染與性激素

3.1 淋病奈瑟菌(Ngo) 淋病的發(fā)病率占我國性病報(bào)告總數(shù)的首位,并呈上升趨勢(shì)。Ngo作為淋病的病原體,人類是其唯一的天然宿主,在大多數(shù)女性呈無癥狀感染。流行病學(xué)表明有癥狀的淋病和正常的女性荷爾蒙周期之間存在聯(lián)系。

Francis等通過多重免疫測(cè)定法和微陣列數(shù)據(jù)的基因集富集分析 (GSEA) 檢測(cè)了激素周期細(xì)菌感染小鼠子宮角的情況,得出結(jié)論,雌性野生型小鼠對(duì)Ngo感染的宿主反應(yīng)是由主要的性激素決定。陽慧芝等[13]研究了雌激素對(duì)Hela細(xì)胞淋球菌感染模型IL-6、IL-8、nlrp3表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)雌激素可下調(diào)淋球菌感染誘導(dǎo)的人HeLa中IL-6、IL-8、nlrp3 mRNA等促炎因子的表達(dá),抑制了黏膜免疫,起到促進(jìn)淋球菌感染的作用。之前的研究表明,非生理濃度的類固醇激素對(duì)淋球菌具有抑制作用。Edwards等研究了生理濃度的雌激素和孕激素對(duì)淋病菌活力的影響,結(jié)果表明,生理濃度的雌激素和孕激素在體外會(huì)促進(jìn)淋球菌的生長。

3.2 大腸桿菌(ECO) ECO是人和動(dòng)物腸道中最主要和數(shù)量最多的一種細(xì)菌,但也可以陰道中被分離出來。隨著月經(jīng)周期的變動(dòng),ECO可上行向子宮內(nèi)膜遷移,并且可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜污染。ECO一直被認(rèn)為是子宮感染的主要細(xì)菌,而且患有ECO感染的孕婦由于其對(duì)妊娠進(jìn)程的影響(包括新生兒的感染)尤其受到額外關(guān)注。

近年來,也有文獻(xiàn)報(bào)道了性激素對(duì)ECO的影響。Qian C等[14]研究了雌激素和孕激素接種ECO引起子宮積膿的母犬子宮組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果表明,患犬子宮內(nèi)膜組織病理和超微結(jié)構(gòu)變化均伴有子宮積膿的誘導(dǎo),且受不同激素模式和大腸桿菌的影響。雌激素對(duì)ECO的毒力和致病性有很強(qiáng)的抑制作用,削弱了ECO的致病性。相反地,孕激素是ECO導(dǎo)致犬子宮積膿所必需的。Cui L等[15]研究孕激素對(duì)ECO和脂多糖誘導(dǎo)的牛子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響及其可能的機(jī)制,結(jié)果表明孕激素具有抗炎作用,并通過NF-κB和MAPK通路抑制ECO菌的感染。Liu X等[16]研究了17β-雌二醇對(duì)ECO在人陰道上皮細(xì)胞的黏附中的作用,發(fā)現(xiàn)雌激素依賴性黏著斑激酶(FAK)和雌激素受體α(ERα)信號(hào)級(jí)聯(lián)與ECO對(duì)陰道上皮細(xì)胞的黏附增加有關(guān),這由一定濃度的雌激素促進(jìn)。

3.3 白色念珠菌(AC) 念珠菌屬真菌感染占據(jù)了致病性真菌感染中的絕大部分。在200個(gè)念珠菌屬成員中,超過17種念珠菌能夠在人體中引起疾病。其中,念珠菌陰道炎被認(rèn)為是繼細(xì)菌性陰道炎之后引起陰道炎的第二大原因,主要由一種機(jī)會(huì)致病性酵母-AC導(dǎo)致。

念珠菌屬具有雌激素和孕激素結(jié)合位點(diǎn),雌激素已被描述為刺激白色念珠菌的生長,以及增強(qiáng)幾種毒力因子。這包括菌絲的形成和耐藥性基因CDR1和CDR2的表達(dá)。孕激素會(huì)改變基因表達(dá),有利于藥物的抗性以及削弱酵母形成生物膜、定植和侵入宿主的能力。

Luan T等[17]探討了雌激素在AC通過FAK磷酸化對(duì)人陰道上皮細(xì)胞黏附中的作用,結(jié)果表明雌激素能夠通過促進(jìn)FAK和ERα的磷酸化來增強(qiáng)AC對(duì)人陰道上皮細(xì)胞的黏附。Gon?alves等[18]研究孕激素和酸性環(huán)境(pH=4) (單獨(dú)或聯(lián)合)對(duì)AC生物被膜轉(zhuǎn)錄組的影響,結(jié)果表明在酸性條件下,孕激素的存在降低了AC生物膜的生物量和結(jié)構(gòu)凝聚力,弱化了AC的致病性。

綜上所述,關(guān)于性激素對(duì)雌性動(dòng)物生殖系統(tǒng)感染的研究還存在著一些問題與不足:實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不一致,可能由于特定激素、激素濃度、細(xì)胞類型或生殖道區(qū)域、激素細(xì)胞系的反應(yīng)性、動(dòng)物模型等造成的。還需進(jìn)一步的機(jī)制研究來明確性激素和生殖道感染在不同生理過程、病理狀態(tài)參與婦產(chǎn)科疾病的發(fā)生發(fā)展過程;探索性激素、生殖道感染與疾病的關(guān)系,以期為鑒別診斷、病情評(píng)估、個(gè)性化治療提供理論依據(jù)。