康碧蓮 劉天會(huì)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感等因素密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL) 是調(diào)控血清甘油三酯的關(guān)鍵酶[2],與肥胖、糖尿病等NAFLD相關(guān)代謝風(fēng)險(xiǎn)事件密切相關(guān)[3, 4]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)肝臟LPL活性與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。本文將對(duì)LPL在NAFLD及相關(guān)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、LPL概述

LPL是調(diào)控全身脂質(zhì)分配和代謝的重要分子,其主要功能是將乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)中的甘油三酯水解為游離脂肪酸[2]。LPL首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成單體,然后在脂肪酶成熟因子1(LMF1)催化下形成具有活性的二聚體[6]。LPL與硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)一起轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間質(zhì)[7]。糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1) 捕獲間質(zhì)內(nèi)的LPL,將其轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)血管腔,并錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面,LPL- GPIHBP1復(fù)合物在內(nèi)皮腔中負(fù)責(zé)將富含甘油三酯的脂蛋白進(jìn)行脂解加工[8, 9]。

在內(nèi)皮腔中,除了GPIHBP1可以穩(wěn)定LPL的催化活性之外,LPL的活性還受到多種載脂蛋白(apo)和血管生成素樣蛋白(ANGPTL)的調(diào)節(jié)[10]。其中,apoC-Ⅱ通過(guò)羧基末端與LPL結(jié)合,促使甘油三酯進(jìn)入LPL的活性部位,LPL隨后發(fā)揮其水解作用。與apoC-Ⅱ相反,apoC-Ⅲ通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,阻止LPL與乳糜微粒結(jié)合并抑制甘油三酯水解[11]。早期的研究表明,ANGPTL4 通過(guò)促進(jìn)LPL二聚體解離為單體,從而發(fā)揮抑制 LPL活性的作用。ANGPTL3可與ANGPTL8形成復(fù)合體,抑制LPL活性[12]。但最近的研究發(fā)現(xiàn),單體形式的LPL也具有催化活性[13]。Leth-Espensen等發(fā)現(xiàn),ANGPTL4可以通過(guò)促進(jìn)LPL單體的去折疊來(lái)抑制LPL活性[14]。

二、LPL在NAFLD相關(guān)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素中的研究進(jìn)展

(一) LPL在肥胖中的研究 在女性肥胖患者中,低LPL活性與皮下脂肪儲(chǔ)存能力降低、內(nèi)臟脂肪增多及代謝綜合征的發(fā)生具有相關(guān)性[3]。在另一個(gè)肥胖患者隊(duì)列中,患者皮下及內(nèi)臟脂肪中LPL表達(dá)增加,但胰島素敏感性并未降低,也未出現(xiàn)代謝綜合征的癥狀;該研究認(rèn)為脂肪組織中增加的LPL具有保護(hù)作用,可將游離脂肪酸轉(zhuǎn)移到脂肪組織,減少脂質(zhì)異位沉積[15]。而LPL抑制劑奧利司他可阻止腸道中的LPL將膳食脂肪水解為游離脂肪酸,使未消化的甘油三酯從腸道排出,通過(guò)減少膳食脂肪的攝入發(fā)揮治療肥胖的作用[16]。

(二)LPL在糖尿病中的研究 在骨骼肌特異性過(guò)表達(dá)LPL的小鼠中,三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝途徑的活性增加,血清甘油三酯及游離脂肪酸水平降低,提示LPL具有抗肥胖/抗糖尿病的作用[17]。Lotta等通過(guò)全基因組分析發(fā)現(xiàn),LPL基因的多種突變與2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[18],Liu等通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn),LPL基因(S447X)多態(tài)性與2型糖尿病的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]。2型糖尿病藥物利拉魯肽可以增加患者的血漿LPL水平。羅格列酮也可誘導(dǎo)GPIHBP1在脂肪組織、心臟和骨骼肌的表達(dá),增加LPL活性進(jìn)而發(fā)揮治療作用[19]。

(三)LPL在高脂血癥中的研究 作為調(diào)控甘油三酯水平的關(guān)鍵酶,當(dāng)LPL或調(diào)節(jié)LPL功能的基因突變時(shí),會(huì)引起家族性乳糜微粒血癥綜合征,該疾病的特征是高甘油三酯血癥[20]。apoC-Ⅲ抑制劑Volanesorsen在歐洲被批準(zhǔn)用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征。LPL活性抑制因子ANGPTL3的單抗藥物Evinacumab在美國(guó)被批準(zhǔn)用于純合子家族性高膽固醇血癥治療。貝特類(lèi)藥物通過(guò)促進(jìn)肝臟LPL轉(zhuǎn)錄,同時(shí)抑制apoC-Ⅲ水平,發(fā)揮降脂作用[21]。

三、LPL在NAFLD中的研究

(一)脂肪組織LPL在NAFLD中的作用 脂肪組織是LPL的主要來(lái)源之一。在脂肪特異性過(guò)表達(dá)LPL的小鼠中,高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗得到改善[22]。Spitler等建立了脂肪組織特異性敲除ANGPTL4的小鼠,并進(jìn)行高脂飼料喂養(yǎng);結(jié)果顯示,LPL表達(dá)增加可以減少肝臟和肌肉中的異位脂肪沉積,并增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。Ghodsian等對(duì)NAFLD患者進(jìn)行了全基因組分析,發(fā)現(xiàn)脂肪組織中LPL的基因表達(dá)顯著降低,且其表達(dá)水平與NAFLD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[24]。上述研究提示,脂肪組織來(lái)源的LPL在NAFLD中發(fā)揮保護(hù)性作用。

(二)肝臟LPL在NAFLD中的作用 在生理情況下,LPL僅在胚胎期的肝臟中短暫表達(dá),而在成年肝臟中幾乎不表達(dá)。因此,目前對(duì)于LPL在肝臟中的功能知之甚少。Liu等建立了肝臟LPL基因特異性敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)肝臟LPL基因的特異性缺失導(dǎo)致血漿LPL活性降低,以及血漿甘油三酯和膽固醇水平升高[25]。上述研究提示,正常肝臟中也存在低水平的LPL表達(dá),并且可以釋放至循環(huán)中,參與調(diào)控血漿甘油三酯代謝。

在一些特殊情況下,成年肝臟中的LPL可以被重新誘導(dǎo)表達(dá)。Pardina等研究發(fā)現(xiàn),在伴有NAFLD的病態(tài)肥胖患者的肝臟中,LPL的基因表達(dá)及活性均明顯增加;并且肝臟LPL的活性水平與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān);在減肥手術(shù)后,肝臟中LPL的活性顯著降低,同時(shí)伴有肝組織中脂質(zhì)的減少[5]。上述研究提示,病理情況下肝臟中高表達(dá)的LPL可能參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

在NAFLD肝組織中,LPL的細(xì)胞來(lái)源和功能目前仍存在爭(zhēng)議。Teratani等研究發(fā)現(xiàn),在NAFLD小鼠及患者的肝組織中,LPL主要在肝星狀細(xì)胞中表達(dá);如果特異性敲除小鼠肝星狀細(xì)胞中的LPL基因,NAFLD小鼠的肝纖維化程度顯著減輕;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)LPL通過(guò)升高肝星狀細(xì)胞中膽固醇的水平,促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展[26]。敲除LPL抑制因子ANGPTL4后,肝星狀細(xì)胞中膽固醇水平升高,在NASH模型中,Angptl4敲除小鼠的肝纖維化明顯加重[27]。Li等研究顯示,在LPL抑制基因ZBTB20敲除的小鼠中,LPL基因主要表達(dá)于肝細(xì)胞中,而蛋白質(zhì)則主要存在于巨噬細(xì)胞和竇內(nèi)皮細(xì)胞中[28]。在肝細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)LPL的小鼠中,高脂飲食引起的肝臟脂肪變性程度減輕,葡萄糖代謝得到改善[29]。

(三)LPL調(diào)控藥物的抗NAFLD作用 研究發(fā)現(xiàn),多種具有LPL調(diào)控作用的藥物可以改善NAFLD。LPL抑制劑奧利司他具有抗炎和抗氧化作用,可以顯著改善肥胖NAFLD患者肝臟脂肪變性及纖維化,降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平[16]。在NAFLD小鼠模型中,貝特類(lèi)藥物可顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化[30]。PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮可以改善NAFLD患者的肝脂肪變性和炎癥,在一項(xiàng)NASH患者遺傳評(píng)分與吡格列酮療效相關(guān)性的分析中發(fā)現(xiàn),LPL基因的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與吡格列酮的療效相關(guān),提示吡格列酮通過(guò)調(diào)控LPL發(fā)揮抗NAFLD的作用[31]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述,作為調(diào)控血清甘油三酯水平的關(guān)鍵酶,LPL在NAFLD及其相關(guān)代謝風(fēng)險(xiǎn)事件中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。由于LPL的功能具有組織及細(xì)胞特異性,不同來(lái)源的LPL在NAFLD中可能發(fā)揮不同的作用。深入探討LPL的功能及其調(diào)控機(jī)制,將為L(zhǎng)PL作為NAFLD的治療靶點(diǎn)提供新的理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。