王凱驪 胡曉煒 殷劍 劉慶陽 王秋波

肝細(xì)胞癌(HCC)病程通常較短,可切除率低,切除后復(fù)發(fā)率高且對保守治療反應(yīng)差,因此中晚期HCC遠(yuǎn)期生存率較低[1-2]。基于流行病學(xué)研究,國內(nèi)多數(shù)HCC病例就診時已進(jìn)入中晚期,經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)的介入治療憑借無創(chuàng)、靶向性強(qiáng)等優(yōu)勢,已廣泛應(yīng)用于中晚期HCC患者[3-4]。有文獻(xiàn)報道,接受TACE介入治療后的患者的兩年生存率能得到有效提高[5]。然而,由于不同HCC的病理類型、病灶大小及血供特點(diǎn)存在差異,不同患者對TACE的治療反應(yīng)也存在差異。因此,準(zhǔn)確判斷HCC對TACE的治療反應(yīng)有助于及時調(diào)整臨床個體化治療方案[6]。目前,臨床上主要依靠實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價HCC對TACE的治療反應(yīng)。而RECIST標(biāo)準(zhǔn)主要依賴于腫瘤在影像學(xué)上的形態(tài)改變,并不能體現(xiàn)病灶的微觀改變[7],因此有必要尋找HCC患者對TACE治療反應(yīng)的敏感生物指標(biāo)。中期因子(MK)是一種胚胎發(fā)育過程中視黃酸應(yīng)答基因的產(chǎn)物,目前被認(rèn)為可以促進(jìn)正常組織穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)展[8]。MK在人類各種惡性腫瘤中存在異常的高水平表達(dá),能夠促進(jìn)細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移、遷移和血管生成[9]。本研究通過檢測血清MK水平以評估HCC在接受TACE治療后的反應(yīng),旨在為評價HCC患者TACE治療反應(yīng)提供更多的參考指標(biāo)。

資料與方法

一、對象

前瞻性收集2020年1月—2022年5月在蘇州大學(xué)附屬無錫九院接受TACE的經(jīng)病理穿刺診斷的HCC患者40例。男23例,女17例,年齡范圍為30～65歲,中位年齡52歲。健康對照組30名,男14例,女16例,年齡范圍為33～60歲。標(biāo)本采集經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

二、檢測方法

所有患者均于治療前1天及術(shù)后30 d空腹抽靜脈血10 mL,采用4500 r/min離心20 min分離血清,置于-80 ℃冰箱保存待測。檢測前血清樣本稀釋5倍,采用ELISA法測定血清MK濃度,操作方法參考試劑盒說明。試劑盒購自英國Abcam公司。

三、TACE療效判定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療前和術(shù)后30 d均行MRI掃描,在MRI圖像上測量治療前后病灶變化。參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]將患者分成治療有效、無效組。病灶治療后不可見為完全緩解,病灶最長徑降低大于30%為部分緩解。有效組為完全緩解和部分緩解,其余為無效組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用Medcalc 18.1軟件。選擇Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。以t=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié) 果

一、一般資料

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn),有效組18例,男10例,女8例,年齡30～53歲;無效組22例,男13例,女9例,年齡33～65歲。性別和年齡在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、血清MK水平對HCC的診斷價值

ELISA結(jié)果顯示,肝癌組治療前的血清MK為740.9 (456.2, 933.3) ng /L,顯著高于正常組[164.5 (114.9, 200.3) ng /L,Z=6.415,P<0.001]。

三、不同療效組血清MK水平比較

對肝癌組的療效進(jìn)行分析,有效組治療前血清MK為570.0 (280.0, 782.3) ng /L,治療后血清MK為147.5 (103.4, 213.5) ng /L;無效組治療前血清MK為899.9 (676.1, 1213.0) ng /L,治療后血清MK為469.0 (300.0, 837.5) ng /L。有效組和無效組治療前和治療后的血清MK值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療前:Z=2.990,P=0.003;治療后:Z=4.758,P<0.001)。

四、不同療效組治療前后血清MK改變情況

有效組在治療前后血清MK降低的中位數(shù)為361.0 (136.3, 648.6) ng /L, 無效組在治療前后血清MK降低的中位數(shù)為354.9 (238.9, 516.3) ng/L,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.068,P>0.05)。

討 論

MK作為一種肝素結(jié)合生長因子,首次在小鼠胚胎形成中作為高表達(dá)基因被發(fā)現(xiàn)。MK被認(rèn)為是一種多功能蛋白,與多種營養(yǎng)因子一起形成了結(jié)構(gòu)獨(dú)特的肝素結(jié)合生長因子家族[8]。值得注意的是,MK通過促進(jìn)新生血管生成,一定程度上加速了腫瘤生長。另外MK與癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時,MK具有促進(jìn)血管生成和成纖維細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的能力,因此可能與癌變和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[10]。

血清AFP在小HCC中升高的比例較低,在慢性肝炎患者中升高的比例也僅有15%～58%,但在肝硬化患者中占11%～47%。因此,AFP在HCC早期診斷,特別是早期監(jiān)測中的作用一直存在爭議[11]。并且許多替代的新型標(biāo)志物對早期HCC的診斷價值尚不清楚[10]。因而尋找具有敏感性和特異性的新的血清學(xué)生物標(biāo)志物來檢測早期HCC具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn),HCC組的血清MK水平與正常健康組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明血清MK水平可能有助于診斷HCC。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn),血清MK在大多數(shù)HCC中顯著升高,包括AFP陰性和處于早期的HCC患者,因此血清MK可以作為HCC早期診斷和術(shù)后監(jiān)測的一種新的診斷標(biāo)志物。更重要的是,他們發(fā)現(xiàn)血清MK的升高與AFP水平無關(guān),這兩種標(biāo)志物之間沒有相關(guān)性。即使在那些AFP陰性的HCC中,血清MK水平也顯著升高,診斷敏感性可達(dá)89.2%,遠(yuǎn)高于其他已報道的生物標(biāo)志物如血清GP73,這表明MK可能成為一種新的診斷HCC的腫瘤標(biāo)志物,且優(yōu)于AFP。

監(jiān)測治療反應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)是腫瘤標(biāo)志物的另一個重要作用。目前,TACE是晚期HCC的重要治療手段。如何準(zhǔn)確判斷HCC接受TACE治療后的療效值得探討[13]。雖然當(dāng)下的臨床判斷多采用RECIST標(biāo)準(zhǔn),但影像學(xué)上的直徑測量不能反映病灶微觀的變化,而血清MK水平有助于評價TACE療效。本研究發(fā)現(xiàn),不同療效組HCC接受TACE治療前后的血清MK水平存在差異。雖然有效組和無效組治療后血清MK水平的減少程度無明顯差異,但有效組在治療前的血清MK水平低于無效組,且治療后的血清MK水平也低于無效組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在治療前測定患者的血清MK水平有助于預(yù)測HCC接受TACE治療后的療效,因此可能有利于患者的個體化治療。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn),HCC根治性切除后血清MK顯著降低,且與肝硬化患者具有相似的低水平,但病灶復(fù)發(fā)后血清MK會進(jìn)一步升高,這為血清MK水平與HCC復(fù)發(fā)之間的關(guān)系提供了初步證據(jù),未來值得進(jìn)一步研究。而Zheng等[14]也發(fā)現(xiàn),血清MK可作為AFP診斷HCC以外的有力補(bǔ)充,且MK檢測可提高BCLC-A和AFP陰性HCC的檢出率,同時血清MK也可以幫助判斷HCC的血管侵犯和不良的臨床分期。同時,他們也發(fā)現(xiàn),治療前血清MK陽性的HCC患者可能更容易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)。

綜上所述,血清MK在HCC患者中顯著升高,且有助于判斷HCC接受TACE治療后的療效,因此血清MK水平對HCC患者TACE的診斷和評估具有一定的臨床價值,有望為預(yù)測HCC患者TACE療效提供一種新的生物標(biāo)志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。