趙喜君 楊寧

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且十分嚴(yán)重的疾病,是肝內(nèi)第二大原發(fā)性惡性腫瘤,占所有肝臟惡性腫瘤的20%,發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌,具有病因復(fù)雜、發(fā)病隱匿、惡性程度高、預(yù)后不良等特征,55～75歲中老年患者為ICC發(fā)病的高危人群。WHO將肝內(nèi)膽管癌定義為膽道上皮分化的肝內(nèi)惡性腫瘤,可起源于肝內(nèi)膽道的任何部位。相關(guān)研究顯示[1],ICC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì),泰國(guó)等東南亞國(guó)家的發(fā)病率最高,肝臟惡性腫瘤中近90%為肝內(nèi)膽管癌,澳大利亞的發(fā)病率最低,僅為0.2/10萬人,但近30年來發(fā)病率與死亡率增加近30%。ICC也已經(jīng)成為英國(guó)原發(fā)性肝癌死亡的首要原因。我國(guó)ICC的發(fā)病率居亞洲第二位,僅次于泰國(guó)。研究顯示[2],ICC具有明顯的性別與種族差異,女性的發(fā)病率是男性的2/3,黃種人的發(fā)病率是白種人和黑種人的兩倍。近年來,關(guān)于ICC相關(guān)治療措施的研究取得了一定的進(jìn)步,但由于多數(shù)患者在有癥狀時(shí)才就診,病情已較為嚴(yán)重,錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī),且ICC易復(fù)發(fā)侵襲,惡性程度高,現(xiàn)有的部分治療方案成效不甚理想,5年生存率不足20%[3]。因此開發(fā)新型治療藥物與開展新型治療方案是大勢(shì)所趨。本文將近年來肝內(nèi)膽管癌相關(guān)治療方案的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

一、ICC的發(fā)病機(jī)制

ICC的發(fā)生可能與原發(fā)性肝硬化性膽管炎、肝炎病毒感染、肝內(nèi)膽管結(jié)石、寄生蟲感染、糖脂代謝異常等危險(xiǎn)因素有關(guān),其準(zhǔn)確的發(fā)病機(jī)制尚不明確。

目前,普遍認(rèn)為肝內(nèi)膽汁淤積和慢性炎癥導(dǎo)致膽管細(xì)胞惡變是ICC發(fā)生、發(fā)展的主要途徑[4]。肝內(nèi)膽管結(jié)石引起的膽汁淤積可導(dǎo)致結(jié)合膽汁酸刺激生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生與分泌,使機(jī)體易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染和慢性炎癥。原發(fā)性硬化性膽管炎、肝炎病毒感染、寄生蟲感染等慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)局部膽管受到持續(xù)性的炎癥損傷,使機(jī)體產(chǎn)生IL-6、生長(zhǎng)因子等炎癥細(xì)胞因子,繼而促進(jìn)膽管細(xì)胞增殖,損傷DNA,誘導(dǎo)ERBB-2等原癌基因的表達(dá),破壞抑癌基因,導(dǎo)致TGF-/Smad、JAK/STAT等通路的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑失調(diào),并可能增強(qiáng)腫瘤組織對(duì)化學(xué)性致癌物質(zhì)的易感性,進(jìn)而增加ICC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

隨著分子生物學(xué)和遺傳組學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,對(duì)ICC發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)分子機(jī)制的研究不斷深入。研究發(fā)現(xiàn)[5],表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB)家族受體酪氨酸激酶、丙酮酸激酶M2、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1-等多種代謝、遺傳相關(guān)分子均可能影響腫瘤相關(guān)基因的表達(dá),使機(jī)體代謝途徑紊亂,腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變,導(dǎo)致ICC的增殖與侵襲?；蚪M學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)相關(guān)研究結(jié)果也揭示KRAS、ARID1A、TP53、PTEN等基因突變及多種micro RNA在ICC細(xì)胞增殖、凋亡、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用[6,7],為臨床上ICC的精準(zhǔn)診療提供了參考依據(jù)。

二、手術(shù)治療

目前根治性切除術(shù)(即R0切除)是治療ICC的最佳選擇[8]。R0切除指完全切除所有腫瘤組織,切緣顯微鏡檢查顯示沒有腫瘤細(xì)胞,可有效提高患者的整體生存期,是影響ICC預(yù)后的首要因素。但僅20%左右的患者有進(jìn)行手術(shù)的機(jī)會(huì)[9]。ICC的主要手術(shù)術(shù)式為解剖性肝切除術(shù)和非解剖性肝切除術(shù),前者指在切除病灶的同時(shí),將病灶相對(duì)應(yīng)的門靜脈分支區(qū)域部分的肝段切除,理論上,該方法可降低腫瘤細(xì)胞隨門靜脈血流發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),常被作為手術(shù)首選。但一項(xiàng)基于多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示[10],進(jìn)行以上兩種術(shù)式患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期接近,并且非解剖性肝切除術(shù)的圍手術(shù)期發(fā)病率更低。以第8版AJCC指南中TNM分期對(duì)接受手術(shù)治療的ICC患者進(jìn)行分層研究后發(fā)現(xiàn)[11],對(duì)于IA、II期有血管侵犯和III期有內(nèi)臟腹膜穿孔、局部肝外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者,兩種手術(shù)方式的預(yù)后相當(dāng),而沒有血管侵犯的IB或II期患者,進(jìn)行解剖性肝切除術(shù)預(yù)后更佳。

進(jìn)行手術(shù)切除時(shí),是否常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃仍存在一定爭(zhēng)議,反對(duì)者認(rèn)為并無前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示淋巴結(jié)清掃后可提高患者的生存率,且存在增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但考慮到淋巴結(jié)切除可明確ICC分期、提供重要的預(yù)后信息并指導(dǎo)如何進(jìn)行輔助療法[12],第8版AJCC指南仍推薦術(shù)中至少切除6個(gè)淋巴結(jié)。

對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤的ICC患者,可進(jìn)行肝移植,但該方法是否確實(shí)可行目前仍存在一定爭(zhēng)議。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校一項(xiàng)對(duì)1985年至2009年間25例ICC患者進(jìn)行的單中心回顧性研究顯示[13],與手術(shù)切除治療者相比,接受肝移植的患者有更好的3年和5年生存期。Lunsford等[14]學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性病例分析結(jié)果表明,對(duì)化療有反應(yīng)或疾病趨于穩(wěn)定且腫瘤生物學(xué)良好的小腫瘤患者更易從肝移植治療中獲益。但Takahashi等[15]學(xué)者通過回顧性分析1188例肝移植患者的相關(guān)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),低分化的ICC患者進(jìn)行肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)78%,存活率較低。因此,需開展更多的前瞻性研究來明確肝移植是否適用于ICC患者治療,以及評(píng)估ICC患者進(jìn)行肝移植手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及收益情況。

三、靶向治療與免疫治療

(一)靶向治療 目前,超過半數(shù)的患者可檢測(cè)到基因突變,最常見的突變基因是IDH1和KRAS[16]。MOSCATO-01試驗(yàn)納入了43例ICC晚期患者,68%的患者具有可操作的分子靶點(diǎn)[17]。作為二線治療方式,接受靶向治療的患者總有效率為33%,疾病控制率為88%。與未接受分子靶向藥物治療的配對(duì)患者組相比,接受靶向藥物治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。由此可見,進(jìn)一步探究靶向藥物在ICC患者中的應(yīng)用十分重要。

1.異檸檬酸脫氫酶1(IDH1):IDH1是異檸檬酸脫氫酶的同工酶,在三羧酸循環(huán)中發(fā)揮著重要作用。這種酶的變化可導(dǎo)致D-2-羥基戊二酸(2HG)的產(chǎn)生,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不受控制的增殖[18]。約15%～25%的ICC患者存在IDH1突變。ICC患者使用IDH-1抑制劑ivosidenib(AG-120)后的效果顯示,56%的患者使用該抑制劑治療后病情穩(wěn)定?；谏鲜鼋Y(jié)果,目前其他關(guān)于IDH1抑制劑的實(shí)驗(yàn)正在逐步進(jìn)行。

2.表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑:有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶級(jí)聯(lián)的突變也與ICC的發(fā)生密切相關(guān)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)過度表達(dá)的識(shí)別,可用于評(píng)估EGFR抑制劑作為二線單獨(dú)和聯(lián)合細(xì)胞毒性化療藥物的臨床療效。使用erlotinib作為單一療法的試驗(yàn)中,ICC晚期患者的總有效率約為10%[19],但當(dāng)EGFR抑制劑西妥昔單抗與GEMOX聯(lián)合使用時(shí),客觀有效率可增加至63%,其中10%的患者可達(dá)到完全緩解[20],大約30%接受西妥昔單抗治療的患者因反應(yīng)劇烈無法進(jìn)行治療。相反,使用西妥昔單抗與吉西他濱/順鉑聯(lián)合進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)臨床II期試驗(yàn)時(shí),添加EGFR抑制劑并不會(huì)改善長(zhǎng)期療效[21]。目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)將更好地闡明ICC患者單獨(dú)使用和聯(lián)合使用EGFR抑制劑時(shí)的適應(yīng)證和有效性。

3.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2:由于FGFR2融合基因存在于5%～15%的ICC腫瘤患者中,目前正在研究66種酪氨酸激酶抑制劑對(duì)ICC患者的治療效果。一項(xiàng)關(guān)于多中心ICC患者的臨床試驗(yàn)中,研究者使用BGJ398(一種泛成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑)探究其應(yīng)用效果后發(fā)現(xiàn),疾病控制率約為75.4%,總有效率為14.8%[22]。

4.磷脂酰肌醇激酶-3/哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)雷帕霉素:PIK3/AKT/mTOR信號(hào)通路的突變?cè)贗CC的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮十分重要的作用。與ErbB2突變相似,這些腫瘤基因突變的存在往往對(duì)應(yīng)較差的預(yù)后。對(duì)ICC患者進(jìn)行AKT抑制劑(MK2206)的研究因無客觀臨床活動(dòng)而提前停止。但是,關(guān)于MK2206單獨(dú)或聯(lián)合其他靶向藥物治療的研究正在進(jìn)行。

5.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑:貝伐單抗、雷米考單抗等單克隆抗體和索拉非尼、雷戈拉非尼、范登蒂尼、卡波坦尼布等多激酶抑制劑靶向治療抑制血管生成的研究已經(jīng)在ICC患者的臨床試驗(yàn)中得到了評(píng)估[23,24]。進(jìn)行免疫治療或輔助治療時(shí),由于研究結(jié)果不同,目前這些藥物對(duì)ICC患者的治療作用尚無明確定論。

(二)免疫治療 ICC細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可識(shí)別并破壞癌細(xì)胞,但會(huì)受到機(jī)體惡性腫瘤生物學(xué)各種機(jī)制的抑制。腫瘤免疫微環(huán)境中的惡性細(xì)胞和/或其他細(xì)胞類型表達(dá)所謂的檢查點(diǎn)蛋白,如CTLA-4和PD-1[25]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與阻斷這些蛋白的抗體在部分患者中有效,現(xiàn)在已被批準(zhǔn)用于多種癌癥的治療。對(duì)54例ICC腫瘤患者樣本的研究發(fā)現(xiàn),63%的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽性,72%的腫瘤內(nèi)PD-L1表達(dá)陽性,使其成為免疫檢查點(diǎn)抑制的潛在靶點(diǎn)[26]。

四、輔助治療

由于ICC患者具有低手術(shù)率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),指南推薦可通過輔助治療以達(dá)到降期手術(shù)、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的。

ICC輔助化療的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議,目前臨床工作中,使用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療是對(duì)晚期ICC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 Juan等[27]學(xué)者進(jìn)行III期臨床對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),使用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案的晚期ICC患者的中位總生存時(shí)間和中位無進(jìn)展生存時(shí)間均較僅接受吉西他濱單藥化療患者顯著延長(zhǎng),且并未增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床研究也證實(shí),吉西他濱+順鉑的聯(lián)合化療方案有效率更高且患者的耐受性更好[28]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)也是目前ICC患者的一線輔助治療措施之一。Gairing 等[29]學(xué)者對(duì)當(dāng)?shù)氐娜?jí)醫(yī)療中心無法進(jìn)行手術(shù)切除ICC患者的預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn),與只進(jìn)行姑息性化療方案的患者相比,聯(lián)合進(jìn)行TACE治療的患者具有更長(zhǎng)的中位生存期。肝臟獨(dú)有的雙重血供系統(tǒng)允許通過手術(shù)植入的藥物泵經(jīng)主要的腫瘤動(dòng)脈血管輸送高劑量的化療藥物,達(dá)到比通過全身給藥更高、更具有靶向性的藥物濃度水平。最新研究結(jié)果顯示[30],與單獨(dú)使用全身化療或肝動(dòng)脈灌注化療相比,足量、早期的聯(lián)合治療方案可顯著提高不可切除ICC患者無進(jìn)展生存期和總生存期。

輔助性放療可提高ICC患者的總生存率,但患者需要面對(duì)可能由于放療引起的胃腸道毒性、周圍器官功能衰竭等較嚴(yán)重的并發(fā)癥。有學(xué)者通過查詢1973年到2013年確診的不可切除ICC患者的數(shù)據(jù)庫[31],進(jìn)行傾向評(píng)分匹配分析以減少姑息性放療組和非姑息性放療組之間選擇偏差的影響后,將結(jié)果與未接受姑息性放療的ICC患者相比,接受姑息性放療患者的總生存期和腫瘤特異性生存期均有所改善。一項(xiàng)關(guān)于立體定向放射治療在不可手術(shù)治療的ICC患者中有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示[32],立體定向放射治療在延長(zhǎng)患者生存期方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)放療、化療以及經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù),具有明顯的療效,但缺乏對(duì)立體定向放射治療安全性報(bào)告的研究,證據(jù)有限,需今后在涉及更多數(shù)據(jù)的前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)患者的安全性。

五、中醫(yī)治療

在腫瘤治療過程中,中醫(yī)藥具有重要價(jià)值。根據(jù)ICC腫瘤的發(fā)生部位、肝病傳脾的傳變規(guī)律,結(jié)合患者腹脹腹痛、黃疸以及惡心嘔吐等常見的臨床癥狀體征,認(rèn)為ICC疾患責(zé)在肝脾,中醫(yī)治療主要從肝脾辯證等方面論治。三葉青作為稀有中藥品種,其含有的總黃酮等多種成分可促進(jìn)肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究證實(shí)[33],其可有效抑制機(jī)體肝內(nèi)膽管癌HCCC-9810細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖,并且具有明顯的時(shí)間劑量依賴性作用。甘草香豆素[34]是一種從甘草中提取的生物活性物質(zhì),其可激活機(jī)體Nrf2信號(hào)通路,抑制因酒精暴露引起的肝臟脂肪變性,降低酒精性脂肪肝惡變風(fēng)險(xiǎn)。

綜上,肝內(nèi)膽管癌并非最常見的肝內(nèi)惡性腫瘤,但由于其早期無癥狀生長(zhǎng)以及侵襲性腫瘤生物學(xué)的特點(diǎn),確診往往普遍較晚,病情發(fā)展迅速,整體生存時(shí)間較短,且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康。目前,手術(shù)切除仍是治療ICC的最有效方法,關(guān)于ICC的各項(xiàng)研究也已取得了一定的進(jìn)展,但對(duì)于提高ICC的療效仍顯不夠,因此采用多學(xué)科綜合診療模式,深入了解疾病的分子機(jī)制以尋求對(duì)患者有利的最優(yōu)方案十分重要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。