孔嘉寧 施軍平

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的一種常見病因,影響全球約25%的人口,其發(fā)病與超重/肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等代謝紊亂關(guān)系密切[1]。NAFLD可以從單純肝脂肪變性進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化,甚至肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD通常發(fā)生在超重或肥胖人群中,也可發(fā)生在體質(zhì)指數(shù)(BMI)正常(代謝不健康的正常體質(zhì)量)的個(gè)體中,被稱之為瘦型(瘦人)NAFLD,與超重/肥胖NAFLD相比,其有獨(dú)特的臨床特征與自然轉(zhuǎn)歸。本文就瘦型NAFLD流行現(xiàn)狀與自然轉(zhuǎn)歸的最新進(jìn)展進(jìn)行回顧和概述。

一、 瘦型NAFLD的定義與分類、流行現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織將BMI<25 kg/m2(非亞洲人種)或BMI<23 kg/m2(亞洲人種)的NAFLD患者定義為瘦型NAFLD[2],亦稱非肥胖型NAFLD。目前,瘦型NAFLD根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)不同被分為兩個(gè)亞型:1型有典型的內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗,與遺傳因素關(guān)聯(lián)更緊密;2型通常無(wú)內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗,往往是由單基因疾病引起的肝臟脂肪變性[3]。

瘦型NAFLD首先在亞洲人群被報(bào)道[4]。瘦型NAFLD在全球人群中患病率為5.1%～11.2%,在各個(gè)地區(qū)之間也有差異,東亞約為11.7%,南亞約為10.0%,歐洲約為15.5%;在按國(guó)家估計(jì)的患病率中,瘦型NAFLD患病率在墨西哥(37.0%)和意大利(26.1%)最高,中國(guó)約9.0%,而在大多數(shù)其他國(guó)家約為10%[5];瘦型NAFLD患病率也存在明顯的種族差異,患病率最高的是西班牙裔,其次是非西班牙裔白人和亞洲人,最低的是非洲人[6]。

流行病學(xué)研究顯示,在確診的NAFLD人群中瘦型患者約為19.2%～25.3%[5-7]。研究表明,瘦型NAFLD與非瘦型NAFLD相似,也是一種多因素疾病,是胰島素抵抗、脂肪分布/代謝功能障礙、腸道微生物群失調(diào)、飲食因素、缺乏運(yùn)動(dòng)、肌肉減少癥和遺傳易感性相互作用的結(jié)果[8, 9]。

二、瘦型NAFLD的肝臟結(jié)局

由于瘦型NAFLD患者的BMI處于正常范圍內(nèi),這類特定人群往往被忽視。既往研究認(rèn)為瘦型NAFLD患者的病情通常較輕,其預(yù)后可能優(yōu)于肥胖患者,包括肝纖維化和肝病相關(guān)死亡[10]。但近年來(lái)隨著對(duì)瘦型NAFLD研究的進(jìn)一步深入,對(duì)瘦型NAFLD的肝臟不良結(jié)局有了新的認(rèn)識(shí)。Younes等[11]研究發(fā)現(xiàn),盡管瘦型NAFLD患者NASH患病率較低,但在隨訪94個(gè)月后發(fā)現(xiàn),瘦型NAFLD患者和非瘦型患者的肝臟相關(guān)結(jié)局和死亡率并無(wú)顯著差異。在另一項(xiàng)646例肝活檢的隊(duì)列研究中,同樣發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者在基線時(shí)NASH和進(jìn)展性肝纖維化患病率較低,但隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)(中位數(shù)19.9年),雖然瘦型NAFLD患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)與肥胖型患者無(wú)明顯差異(HR=1.06;P=0.73),但終末期肝病(失代償性肝病、肝衰竭、肝硬化、肝細(xì)胞癌)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增加(HR=2.69;P=0.007)[12]。Nabi等[13]的研究進(jìn)一步證實(shí)了瘦型NAFLD患者比非瘦型NAFLD患者臨床結(jié)局更差(OR=1.26,95%CI:1.20～1.65,P=0.005),進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率(3.7%比1.7%,P<0.01)、肝病相關(guān)死亡(aHR=5.84,95%CI:4.03～8.46)以及全因死亡(aHR=3.01,95%CI:2.21～4.11)風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。

這些研究表明,盡管有關(guān)瘦型NAFLD肝臟結(jié)局研究結(jié)果存在較大差異,但至少表明瘦型NAFLD依舊會(huì)出現(xiàn)明顯肝臟不良結(jié)局與事件。其機(jī)制可能與年齡、種族、遺傳多樣性、胰島素抵抗、身體組成、肌肉減少癥、血脂異常、膽汁酸代謝、腸道微生物群失調(diào)、飲食因素、缺乏運(yùn)動(dòng)、酒精和煙草攝入等相關(guān)。

首先,遺傳因素在瘦型NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用,包括它們對(duì)脂質(zhì)代謝、炎癥途徑和氧化應(yīng)激過程的影響。PNPLA3變異是瘦型NAFLD的主要危險(xiǎn)因素[14],PNPLA3變異體積聚在脂滴上,影響脂肪甘油三酯脂肪酶對(duì)甘油三酯的水解,減少極低密度脂蛋白的分泌,從而增加肝臟脂肪含量[15]。研究表明,PNPLA3的GG變異與NASH和纖維化(纖維化評(píng)分≥2)相關(guān)[16],且PNPLA3中G等位基因在非肥胖NAFLD患者中比在肥胖NAFLD患者中更常見[14]。其次,胰島素抵抗是瘦型NAFLD患者纖維化的驅(qū)動(dòng)因素,其通過增加脂肪從頭合成直接促進(jìn)NAFLD,并通過減少脂肪組織中脂肪分解的抑制來(lái)增加游離脂肪酸向肝臟的運(yùn)輸,從而間接促進(jìn)NAFLD。與胰島素抵抗密切相關(guān)的肌肉減少癥在瘦型NAFLD患者中更為普遍,并與肝臟疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17]。另外,膽汁酸和腸道微生物可能在瘦型NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用,其機(jī)制可能與腸道通透性增加、內(nèi)毒素血癥、內(nèi)源性乙醇產(chǎn)生、食物能量獲取增加以及膽堿和膽汁酸代謝的改變相關(guān)。瘦型NAFLD患者具有獨(dú)特的腸道微生物特征,其中梭狀芽胞桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度增加,致使患者血清膽汁酸水平(尤其是繼發(fā)性血清膽汁酸水平)明顯高于非瘦型患者,而膽汁酸水平的升高與NASH進(jìn)展和纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18]。除此之外,飲食模式和其他生活方式差異也可能影響瘦型NAFLD患者的疾病進(jìn)展[12],尤其是高果糖飲食可增加肝臟脂肪沉積,促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展,而高膽固醇可促進(jìn)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡、活性氧的形成和脂質(zhì)過氧化。其代謝產(chǎn)物如氧化型膽固醇,作為肝臟X受體α(LXRa)的內(nèi)源性配體,最終增加脂肪從頭合成和肝脂肪變性。與肥胖患者相比,瘦型NAFLD患者肝臟LXRa的表達(dá)顯著增加[9]。

在一項(xiàng)最新的薈萃分析中,發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比非瘦型患者顯著升高(RR=1.39,95%CI:1.06～1.82)。其次,非瘦型NAFLD患者的肝臟相關(guān)死亡率和肝硬化發(fā)生率均高于瘦型患者[19]。再次證實(shí)瘦型NAFLD患者有嚴(yán)重的不良結(jié)局,甚至比非瘦型患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,不應(yīng)將BMI作為判斷NAFLD預(yù)后以及啟動(dòng)干預(yù)策略的標(biāo)準(zhǔn)。

三、瘦型NAFLD肝外臨床結(jié)局

越來(lái)越多的臨床研究表明,NAFLD的不良預(yù)后不僅限于肝臟,還與心血管疾病、肝外惡性腫瘤和慢性腎臟疾病的高發(fā)相關(guān)。

Fracanzani等[16]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腰圍相同時(shí),瘦型NAFLD患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生以及死亡風(fēng)險(xiǎn)較非瘦型NAFLD患者顯著增加。Kim等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和蛋白尿顯著增加瘦型NAFLD患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在控制混雜因素后,伴有顯著肝纖維化的瘦型患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最高。這些研究表明,瘦型NAFLD患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)比非瘦型NAFLD患者更高,預(yù)后更差。

除心血管疾病外,惡性腫瘤也是NAFLD患者主要死亡原因[21]。Ahmed等研究發(fā)現(xiàn),瘦型NAFLD患者與非瘦型患者惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異(aHR=0.79,95%CI: 0.46～1.36,P=0.40)[21]。Zou等[22]對(duì)1999年至2016年NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的回顧性分析表明,瘦型和非瘦型NAFLD患者惡性腫瘤相關(guān)死亡率也沒有顯著差異。另外,在Nabi等[13]的觀察性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)與非瘦型NAFLD患者相比,瘦型患者發(fā)生慢性腎臟疾病(aHR=2.49,95%CI:1.49～4.16)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

需要指出的是,目前對(duì)于瘦型NAFLD肝外臨床結(jié)局的研究還相對(duì)有限,很多結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議和不確定性。由于瘦型NAFLD本身是一個(gè)較為復(fù)雜的疾病,其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)可能存在多樣性,這也給研究帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。因此,未來(lái)的研究需要進(jìn)一步深入探討瘦型NAFLD肝外臨床結(jié)局,這將有助于改善對(duì)瘦型NAFLD患者的管理和治療,以降低相關(guān)臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

四、未來(lái)展望

盡管越來(lái)越多的學(xué)者開始關(guān)注瘦型NAFLD,但目前對(duì)于瘦型NAFLD流行病學(xué)以及肝內(nèi)、外臨床結(jié)局的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,很多結(jié)果仍存在爭(zhēng)議和不確定性,尤其在我國(guó)相關(guān)的研究數(shù)據(jù)仍缺乏。因此我們要對(duì)瘦型NAFLD有一個(gè)更加規(guī)范和精準(zhǔn)的定義,才能得出比較準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù);其次要構(gòu)建高質(zhì)量的瘦型NAFLD臨床研究隊(duì)列,以開展自然史研究,將有助于更好地理解并管理這一特殊亞型,開展個(gè)體化的管理與診治,以減少NAFLD對(duì)我國(guó)公共衛(wèi)生和疾病負(fù)擔(dān)的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。