何澤平 宋方彬 徐軍明

肝移植(LT)是治療終末期肝病的唯一有效手段,也是外科領域最為復雜和最具挑戰(zhàn)的手術之一。手術技術的進步、免疫抑制藥物的革新、以及對移植后患者全方位護理的提升,極大提高了LT手術的成功率和患者的生存率,并顯著改善了術后患者的生活質(zhì)量[1, 2]。但LT仍然面臨諸多難題,如供肝短缺、適應證演變、術后免疫排斥風險、免疫抑制劑毒副作用等問題仍有待深入研究。本文對LT的熱點問題作一述評。

一、 受者術前重要并發(fā)癥評估

(一)合并心血管疾病 隨著肥胖癥與2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升,非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)逐漸成為LT的主要適應證之一。但這類人群移植術后的心血管病死亡風險相對較高[3]。故對這類受者,都應在術前進行充分的心血管評估,心電圖、經(jīng)胸靜息超聲心動圖和心肺功能評估應作為術前標準化檢查的一部分。

以心房顫動(AF)為首的心律失常在移植受者中相對常見,往往與LT術后的不良心血管事件相關。由于AF容易在術前的常規(guī)心電圖檢查中被遺漏,故術前通過及時隨訪與動態(tài)心電圖確診AF極其重要。同時在使用心率控制藥物與抗血栓藥物治療AF中,應避免使用胺碘酮、利伐沙班和依度沙班等禁忌藥物。

嚴重的心臟瓣膜病是LT的絕對禁忌證。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與主動脈瓣硬化高度相關,而LT術前行傳統(tǒng)瓣膜修復術通常伴隨著極大的死亡風險,新式的經(jīng)導管主動脈辨置換術可能是有效且安全的治療手段[3]。此外,研究發(fā)現(xiàn)20%～47%的LT受者合并無明顯癥狀的肝硬化心肌病(CCM)[4]。由于CCM難以通過LT得到好轉(zhuǎn),故術后需進行積極隨訪,定期進行超聲心動圖檢查。

(二)合并有虛弱與肌少癥 虛弱是多個生理系統(tǒng)功能下降的表現(xiàn),也是LT候選人最常見的癥狀之一。虛弱不僅增加了受者在等待肝源過程中的死亡率,還與LT術后死亡率顯著相關,并獨立降低LT術后的生活質(zhì)量。肌少癥是虛弱的關鍵環(huán)節(jié),也是患者發(fā)生肝性腦病的獨立危險因素,并影響LT前后的感染率、死亡率、住院時間和護理成本。虛弱和肌少癥常發(fā)生于肥胖的肝病人群,并影響該類患者手術預后。虛弱、肌少癥是LT的新挑戰(zhàn),但如果優(yōu)先分配供體給這類患者則會影響LT總體生存率。

當前已有多種評分標準如臨床虛弱量表、卡諾夫斯基健康狀況量表等用來評估患者的虛弱與肌少癥程度。其中,肝臟虛弱指數(shù)被認為是最客觀、有效的測試工具,其結(jié)合了握力、椅位、平衡三個測試與肝臟專家的評估[5]。CT掃描則是評估肌少癥的主要方法,具備直接測算肌肉面積、可重復性強等優(yōu)點。針對患者在LT前后產(chǎn)生的虛弱與肌少癥,營養(yǎng)干預和體育鍛煉仍是目前主要的治療手段。除重視生理上的虛弱外,還需關注患者認知、情緒、社會心理等精神上的虛弱。

二、 供肝分配存在的爭論

(一)ACLF-3級患者是否優(yōu)先接受肝移植 慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎上,短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床綜合征。ACLF-3是指伴有三個或更多器官衰竭,病情兇險,死亡率極高,1年生存率<10%。當前器官分配的主要依據(jù)是終末期肝病模型(MELD)評分,但該評分不能反映ACLF-3的病情危重程度。除外術前依賴機械通氣者,多數(shù)ACLF-3患者雖然LT后發(fā)生近期并發(fā)癥的風險增加,但總體上長期預后良好,術后的1年生存率>80%,5年生存率達68%[6]。考慮到未接受LT的ACLF-3患者預后極差,LT無疑是使這類患者生存受益最大的治療手段[6]。但將供肝優(yōu)先予ACLF-3患者可能會減少病情較輕的其他患者獲得LT的機會,而這些患者的手術預后通常更好。如何平衡個體和整體間的利益,是供體短缺的現(xiàn)狀下需要充分討論和思考的問題。

(二)嚴重的急性酒精性肝炎能否接受肝移植治療 酒精性肝炎(AH)是指長期過量飲酒所致的一種肝臟疾病,可并發(fā)肝衰竭和上消化道出血等。皮質(zhì)類固醇治療無效的AH患者預后極差,發(fā)病后6個月死亡率可高達75%。盡管過去AH被認為是LT的絕對禁忌證,但Mathurin等研究改變了這一觀點。皮質(zhì)類固醇治療無效的AH患者,早期LT治療可顯著提高長期生存率[7]。盡管LT前后的酒精戒斷困難是供肝資源分配的主要爭議,但僅有10%～20%的患者在LT后恢復酗酒習慣,且只有持續(xù)酗酒才增加LT后的死亡風險。因此,美國已基本放棄了對AH患者必須術前戒酒6個月的規(guī)則,AH患者的早期LT已從2005年的0%增長到目前的85%[7]。為有效利用供體資源,對每一個AH患者進行標準化、嚴格的術前評估有助于篩選出酒精戒斷良好的LT候選人。術后需要繼續(xù)重視AH患者的酒精管理,制定個性化的戒癮方案。

(三)特殊肝腫瘤的肝移植 肝細胞癌合并門靜脈癌栓患者是否適合LT?支持者認為在成功的降分期治療后,LT在生存率方面顯著優(yōu)于姑息性全身治療(5年OS分別為60%:0%)[8]。反對者認為上述研究的證據(jù)質(zhì)量存在局限性,雖然承認LT對門靜脈癌栓患者提供了更好預后,但遠期生存率仍然低于LT的公認閾值(70%)?？梢灶A期今后LT將被更廣泛應用于門靜脈癌栓人群,但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),就此爭論達成共識還為時過早,有待更高質(zhì)量的研究證據(jù)。

LT應用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)治療尚存爭議,但對于嚴格選擇的ICC患者,LT 已成為一種潛在可行的治療策略。這些患者包括因嚴重肝功能受損而不適合肝切除的早期 ICC(≤ 2 cm),以及可以耐受新輔助化療并且疾病穩(wěn)定的非肝硬化局部晚期ICC[9]。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞,是最易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的腫瘤。對NET肝轉(zhuǎn)移(NELM)的藥物治療不能改善總體生存期,根治性手術后5年內(nèi)復發(fā)率高達29%。2007年Mazzaferro等[10]提出了類似于米蘭標準的NELM患者LT治療的準入方案:病理類型為低分期的類癌;原發(fā)腫瘤的靜脈回流匯入門靜脈系統(tǒng)(如直腸和肺來源的NET則被排除);轉(zhuǎn)移范圍不超過肝臟體積的50%;移植前病情穩(wěn)定6個月以上;年齡不超過55歲。符合“米蘭NET標準”的NELM患者經(jīng)LT后,5年和10年的生存率分別為97.2%和88.8%,而未接受LT的患者分別僅為50.9%和22.4%[11]。嚴格的“米蘭NET標準”顯著改善了NELM患者的長期預后。但未來仍需區(qū)分手術切除與移植治療NELM之間的界限,為患者選擇最佳手術方式并確定最佳手術時間。

三、 兒童肝移植

近年來,活體肝移植(LDLT)成為解決兒童供肝短缺的一種重要手段。盡管LDLT技術上已相當成熟,但能否應用于治療遺傳代謝性肝病仍存在爭議。

LDLT的供者多為遺傳代謝性肝病兒童的直系親屬。由于遺傳代謝性肝病多為常染色體隱性遺傳,這些患病兒童的直系血親多為致病基因的雜合子攜帶者,移植的供肝存在代謝功能不足的風險。研究發(fā)現(xiàn),患有鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的雜合子母親,患有遺傳性蛋白C缺陷癥、高膽固醇血癥、原卟啉癥等其中之一的雜合子父母以及攜帶人類白細胞抗原純合子的父母是兒童LDLT的潛在禁忌供體[12]。在針對遺傳代謝性肝病的親代供體選擇中,應對可能的雜合子攜帶者開展基因分析及相關酶活性測定,以確保供體安全并改善兒童受者的長期預后。

四、 聯(lián)合肝移植

多囊肝病(PLD)常合并多囊腎,病情進展可引起肝腎功能不全。雖然大多數(shù)PLD患者囊腫開窗治療后癥狀可緩解,但進展至肝功能不全階段,LT是唯一有效辦法。2022年6月由歐洲肝病學會(EASL)發(fā)布PLD患者轉(zhuǎn)診LT的主要標準:大量的囊腫導致患者臨床癥狀明顯,嚴重影響生活質(zhì)量;只能通過LT治療的大量PLD及其并發(fā)癥;非移植相關干預失敗;肝腎聯(lián)合移植(SLKT)的標準:肌酐清除率<30 mL/min[13]。

Fontan相關肝病(FALD)是外科治療成人先天性心臟病時所導致的淤血性肝病,最終可發(fā)展為心肌纖維化與肝硬化。針對FALD患者終末期出現(xiàn)的多器官功能障礙,心肝聯(lián)合移植(SHLT)是目前唯一的治療手段。由于目前尚無具體客觀的SHLT標準,能否將FALD患者納入移植名單仍需結(jié)合多學科專家意見進行全面評估[1]。

五、 改善邊緣供肝的質(zhì)量

心死亡捐獻(DCD)是指循環(huán)和呼吸永久死亡后的器官捐獻[14]。區(qū)別于傳統(tǒng)的腦死亡捐獻,這類患者的大腦功能尚未停止,未符合腦死亡的標準。作為一種邊緣性供體,DCD在增加肝源的同時,也增加了術后缺血性膽管病變、原發(fā)性移植肝無功能等并發(fā)癥風險及手術死亡率[15]。

嚴格的供體選擇可能是改善DCD肝移植受者預后的有效手段,這包含了對供體年齡、供體體質(zhì)指數(shù)和缺血時間的限制。其中,供體功能性熱缺血時間(fDWIT)是指從組織缺氧或低灌注到器官開始保存的間隔時間,當fDWIT超過30 min時,原發(fā)性移植肝無功能的風險顯著增加。

近年來,新型器官保存方式不斷涌現(xiàn),在維護器官功能、改善邊緣供肝質(zhì)量方面顯示潛在的應用前景。機械灌注(MP)是一種新型的器官保存、轉(zhuǎn)運方式,將灌流液持續(xù)輸送至離體器官,同時供給氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等,分為常溫局部灌注、常溫機械灌注、低溫氧合機械灌注、控制性氧合復溫等四種方式[16]。目前仍需進一步優(yōu)化MP技術并改進相關設備。同時,還需探討肝臟灌注的途徑、灌注的流速及壓力、氧合的程度、溫度等主要參數(shù),確定MP的規(guī)范化標準。在臨床應用前,還需綜合考慮MP設備的簡易、便攜及成本等因素。

六、 肝移植術后的免疫管理

目前在以他克莫司為基礎的免疫抑制治療方案下,患者的病死率和移植物失功風險顯著降低,但長期存活率仍有待提高。由免疫抑制藥物引起的感染、心血管疾病和惡性腫瘤等不良事件增加了患者的死亡風險。研究發(fā)現(xiàn),移植肝臟是免疫特惠器官,不僅能保護自身免受宿主免疫排斥反應,還能降低聯(lián)合移植的其他器官的排斥反應[17]。但臨床上,由于缺乏可靠的生物標志物,經(jīng)驗性的降低或停用免疫抑制藥物可導致不可逆的排斥反應和移植物失功的風險。轉(zhuǎn)氨酶升高是臨床上懷疑排斥反應的最常用指標,而肝活檢仍是目前診斷排斥反應的金標準。但肝活檢是有創(chuàng)操作,尋求診斷排斥反應的生物標志物仍是重要課題。

近年來,抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑(ICIs)的聯(lián)合應用開啟了腫瘤免疫治療的新紀元,已成為治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的重要手段之一,但能否應用于肝癌肝移植及移植術后復發(fā)性肝癌仍存在較大的爭議。數(shù)據(jù)顯示,在所有經(jīng)ICIs治療的LT病例中,近50%的患者實現(xiàn)腫瘤完全或部分緩解,但25%的患者誘發(fā)了排斥反應[2]。如何識別排斥反應高風險人群、優(yōu)化免疫抑制方案、確立ICIs給藥時機及方案以降低嚴重排斥反應的發(fā)生率,是目前肝癌肝移植免疫治療的核心問題。

七、 肝移植未來發(fā)展方向——人工智能、機器學習和深度學習在肝移植中的應用

LT受者的管理十分復雜。為制定有效的治療方案,往往需要綜合病理學、影像學、人口統(tǒng)計學等多維度的數(shù)據(jù),但這也導致了臨床信息采集的困難。近年來,隨著人工智能的飛速發(fā)展,機器學習和深度學習逐步應用于LT術前與術后,為臨床醫(yī)生做出安全有效的決策提供了巨大便利。在LT術前,人工智能不僅能優(yōu)化移植的候選順序,降低等待期間死亡率,還能提升供體-受體匹配程度,改善預后。理論上,在LT術后,人工智能既可以預測LT受者的生存時間,又能識別疾病復發(fā)和其他相關并發(fā)癥的風險因素[18]。然而,人工智能在實際應用中仍存在局限性。一方面訓練人工智能模型需要大量準確、可量化的數(shù)據(jù),而現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)集不夠全面,模型效能未得到充分驗證。另一方面,使用患者數(shù)據(jù)來訓練人工智能模型可能涉及到隱私和倫理問題。

綜上所述,隨著器官移植技術的不斷成熟與各類免疫抑制藥物的相繼問世,LT患者的生存時間不斷延長,生活質(zhì)量不斷改善。然而,全球器官短缺問題仍未解決,LT術后仍伴隨著一系列并發(fā)癥與疾病復發(fā)的風險。臨床醫(yī)生需謹遵器官移植的工作制度,珍惜寶貴的器官資源,進行合理公正分配,并積極探索改善邊緣性供肝質(zhì)量的新方法、新策略。另外,移植腫瘤學也面臨諸多新的挑戰(zhàn),包括接受免疫治療的HCC患者的管理及腫瘤患者移植標準的擴展等。同時我們需充分評估并掌握LT受者的病情,注重患者術后的生活質(zhì)量,個體化選擇及調(diào)整患者的免疫抑制藥物方案。人工智能、機器學習和深度學習給LT帶來新的機遇與挑戰(zhàn),進一步推動LT發(fā)展。

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