劉百怡 饒慧瑛

20世紀80年代,Ludwig等首次提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念,用于描述在不飲酒的情況下觀察到的與酒精相關肝病類似的組織病理學特征[1]。2018年,美國肝病學會(AASLD)對以往NAFLD的診斷和治療指南進行了更新。更新后的指南定義NAFLD需要有基于影像學或組織學肝臟脂肪變性的存在,并且排除引起肝臟脂肪堆積的繼發(fā)原因,如大量飲酒、長期使用致脂肪肝的藥物或單基因遺傳性疾病[2]。隨著越來越多的證據表明NAFLD與肥胖、超重、胰島素抵抗、血脂異常等代謝因素相關,NAFLD這一描述性、排他性定義已不能滿足人們對該疾病的理解。因此,2020年國際肝病共識小組呼吁將NAFLD命名為代謝性相關脂肪性肝病(MAFLD),以更好地反映NAFLD作為代謝性疾病的潛在病理生理學[3]。與NAFLD相比,MAFLD更準確地將該疾病定義為代謝相關的脂肪性肝病,并將其從一種排除性疾病診斷轉變?yōu)橐环N納入性疾病診斷。2023年,為進一步完善對于脂肪性肝病的定義,歐美三大學會建議將代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MASLD)作為新命名[4],并在2023年歐洲肝病學會(EASL)年會上進行了相關話題討論。本文針對NAFLD、MAFLD以及MASDL的命名進行綜述,并對更名帶來的影響進行討論。

一、代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)

隨著對NAFLD發(fā)病機制的認識取得實質進展,一些專家認為NAFLD缺乏對病因和診斷的表述,提出用代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)來定義這類疾病[3]。MAFLD定義強調了代謝因素在脂肪性肝病中的重要性,即脂肪肝患者存在2型糖尿病(T2DM)、超重/肥胖或至少2種其他代謝因素就可以診斷為MAFLD[5]。基于新定義,MAFLD可以和酒精性肝病(ALD)以及其他病因的慢性肝病合并存在。最近的一項薈萃分析估計,MAFLD和NAFLD的全球患病率分別為39%和33%,近30%～40%的乙型肝炎患者并發(fā)肝臟脂肪變性[6, 7],以往這些患者是被排除在NAFLD的定義之外的。

Kim等[8]分析了美國第三次國家健康與營養(yǎng)調查(NHANES III)的數據,以驗證新的MAFLD診斷標準對于預后的影響。在2702例超聲診斷的脂肪肝患者中,2044例(75.6%)同時滿足MAFLD和NAFLD的定義,212例(7.8%)僅符合MAFLD的定義, 394例(14.6%)僅符合NAFLD的定義, 52例(1.9%)兩種定義均不滿足。與非脂肪肝對照組相比,在中位隨訪23年期間,MAFLD患者的全因死亡風險比非MAFLD患者高17%,并且符合MAFLD和NAFLD兩種定義的患者全因死亡風險較高(HR 1.13)。而在僅滿足MAFLD定義的患者中全因死亡風險最高(HR 1.66),相比之下,僅符合NAFLD定義的患者死亡風險并沒有明顯增加。另一項研究也使用了相同的數據庫,證實了與非MAFLD相比,MAFLD存在使總死亡率的風險增加[9]。研究指出MAFLD與全因死亡率之間存在很強的關聯(lián),表明在代謝紊亂的背景下肝脂肪變性本身(MAFLD定義的核心)與全因死亡率相關[10],這也能更好地解釋MAFLD患者的死亡風險遠高于NAFLD。因此,制定MAFLD個體的治療策略時,應考慮將針對改善血糖、肥胖、血壓、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇的生活方式調整納入其中。

一項來自中國的研究納入了15 2139例經腹部超聲檢查的受試者,結果顯示MAFLD和NAFLD的患病率分別為31.5%和27.3%。中位隨訪12.7年后,MAFLD和NAFLD都與死亡率增加顯著相關,特別是在40歲以下的男性中,風險比分別為1.51和1.37。其中,相較于MAFLD-/NAFLD+組,MAFLD+/NAFLD-組內60歲及以上男性死亡率顯著增加(HR 1.43),而40～59歲男性的死亡風險較低(HR 0.65)。此外,糖尿病/代謝失調、過度飲酒和乙型肝炎進一步增加了MAFLD患者的死亡風險,而肥胖/超重對MAFLD的死亡風險沒有明顯影響[11]。該結果與以往研究不同的是,肥胖/超重并沒有增加MAFLD的死亡風險,而代謝異常、過度飲酒、病毒性肝炎以及年齡是脂肪肝患者關死亡的重要危險因素。相較于NAFLD,該結果更強調肝臟脂肪變性之外的病因,為MAFLD的精準治療和管理提供了新思路。此外,來自韓國的研究指出,與非NAFLD相比,MAFLD+/NAFLD-與心血管死亡率顯著增加(HR 1.43),而MAFLD-/NAFLD+與之不相關(HR 1.09)[12]。

一項納入54項研究、4428例NAFLD患者的薈萃分析顯示,活檢證實的肝纖維化與NAFLD患者的死亡率和肝臟相關并發(fā)癥發(fā)生率相關,合并肝纖維化的NAFLD患者死亡和肝臟相關事件發(fā)生的相對風險增加5～12倍[13]。研究認為,NAFLD相關肝纖維化,特別是肝纖維化F3和F4階段,不僅增加肝臟相關死亡率,而且增加全因死亡率和心血管相關事件死亡率。NAFLD患者進展期肝纖維化的患病率為2.2%,而MAFLD患者進展期肝纖維化的患病率為3.2%。相較于MAFLD-/NAFLD+患者,MAFLD+/NAFLD-患者進展期肝纖維化的加權患病率顯著增加(分別為9.2%和0.9%),并且MAFLD進展期肝纖維化與全因死亡高風險相關。與前期研究不同的是,該研究指出NAFLD的進展期肝纖維化與全因死亡高風險無顯著相關性[8]。這可能與MAFLD患者存在代謝紊亂、酒精攝入、病毒性肝炎等因素有關。此外,一項對773例經活檢證實的MAFLD患者的回顧性分析發(fā)現,與單獨MAFLD患者相比,合并病毒性肝炎的MAFLD患者中肝纖維化評分2～4期的比例較高[14]。

為了比較兒童NAFLD和MAFLD的臨床特征,Xing等[15]分析了794名美國和中國兒童的相關數據。在美國兒童中,NAFLD和MAFLD兒童超重/肥胖的比例分別為78.0%和98.0%,糖尿病前期或T2DM分別占35.2%和30.7%。在中國兒童中,由于受試者至少具有超重/肥胖,糖尿病前期或T2DM以及代謝失調中的一種特征,所有NAFLD兒童都符合MAFLD的定義。這與以往研究證實的NAFLD在超重/肥胖兒童和青少年群體中患病率很高(34.2%)一致[16]。因此,在兒童群體中,當排除與肝脂肪變性相關的感染性或遺傳性疾病時,MAFLD的定義和以往NAFLD的定義差別并不大。

二、代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MASLD)

2023年,Rinella等[4]經過四輪德爾菲調查后,得出將代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MASLD)代替非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的共識。與MAFLD不同的是,MASLD強調至少存在5種代謝因素中的1種,并且用中心性或全身性肥胖來涵蓋瘦型和非瘦型的脂肪性肝病患者。例如,一個瘦型的中心肥胖的非糖尿病脂肪性肝病患者將滿足MASLD的標準,而如果想要滿足MAFLD的標準則需要一個額外的危險因素。因此,MASLD在一定程度上降低了診斷閾值。

在脂肪性肝病患者中,代謝標準可能影響流行病學和臨床研究中的患者識別?？紤]到新命名對診斷該疾病的影響,Song等[17]仔細評估了代謝標準對兩組研究隊列的影響程度。研究者首先分析了隨機選擇的1016名在中國香港接受質子磁共振波譜治療的社區(qū)受試者的數據,結果顯示NAFLD、MAFLD和MASLD的患者數分別為261(25.7%)、271(26.7%)和263(25.9%)。在261例NAFLD患者中,分別只有6例(2.3%)和14例(5.4%)不符合MASLD和MAFLD的代謝標準。接下來,在基線時無脂肪肝的739名社區(qū)受試者中,565名(76.5%)接受了第二次檢查,中位間隔為47個月。其中,78例(13.8%)發(fā)生脂肪肝,分別有8名(10%)和19名(24%)患者不符合MASLD和MAFLD的診斷標準。此外,研究者還進一步分析了414例活檢證實的NAFLD患者的數據。超重/肥胖/中心性肥胖、血糖調節(jié)障礙或糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥和HDL-C降低的患者數分別為392(95%)、350(85%)、342人(83%),263人(64%)和281例(68%)。其中,僅有1例(0.2%)和6例(2.2%)分別不符合MASLD和MAFLD的代謝標準。研究指出,對于該疾病的診斷,MASLD和NAFLD之間的差異很小,因此有理由認為在MASLD的新定義下,以前NAFLD研究的結果仍然有效。

Arka等[18]在一個特征明確的偏瘦形印度NAFLD患者隊列中評估了MASLD和MAFLD標準的適用性。該研究納入了2011年至2022年共1643例在真實世界中接受治療的成人NAFLD患者的數據。根據BMI <23 kg/m2定義為瘦型以及男性腰圍> 90 cm、女性腰圍> 80 cm定義為中心性肥胖,篩選出170例(10.4%)瘦型患者。在這170例患者中,142例(83.5%)符合MASLD標準,而只有84例(49.4%)患者滿足MAFLD標準。因此,與NAFLD相比,MASLD命名更適用于瘦型的NAFLD患者。

一項來自法國的研究納入了2187例肝臟病理活檢確診為NAFLD的患者,基于MASLD定義依賴于對代謝功能障礙的臨床表型,研究者分別分析了整個數據庫(2187例)和沒有代謝危險因素缺失值的子隊列(1369例)[19]。在整個隊列中,97%患者符合基于肥胖的標準,87%患者符合血糖失調的標準,75%～81%患者符合基于血脂代謝紊亂的標準。由于MASLD定義需要至少一種代謝危險因素,因此在該NAFLD數據庫中至少有98.4%的患者符合MASLD的條件。這項研究結果指出,被確診為NAFLD的人群與MASLD診斷標準定義的人群幾乎完全重疊。

為了比較MASLD和MAFLD定義之間的長期預后結果,Zhao等[20]從美國NHANES III數據庫中篩選出13 856例有超聲檢查數據的成年受試者。隨訪結果顯示,心血管疾病相關死亡率最高,MASLD和MAFLD與全因死亡率增加獨立且同時相關。與MASLD-/MAFLD-組患者相比,MAFLD+/MASLD-組和MASLD+/MAFLD+組的患者全因死亡風險增加,而在MASLD+/MAFLD-組中全因死亡率的風險并未增加?？紤]到MAFLD診斷標準更強調肥胖和2型糖尿病以及至少2種其他代謝因素,這可能會增加MAFLD患者的不良結局。因此,作者提出將MASLD、MASLD加酒精攝入(MetALD)、酒精性肝病(ALD)和其他脂肪性肝病(SLD)一起引入,可以更好地了解疾病、分層和長期管理。

隨著生活方式的改變,超重/肥胖、糖尿病等代謝疾病的全球患病率逐年增加,肝臟脂肪變性的發(fā)生隨之增加。目前,NAFLD的定義已經不能滿足臨床醫(yī)生和相關研究者對疾病的理解。因此,近年來對將NAFLD更名為MAFLD或MASLD的爭議一直不斷。對于NAFLD的更名既存在優(yōu)點也存在缺點。優(yōu)點有以下三方面:首先,MAFLD/MASLD更能反映代謝紊亂在發(fā)病機制中的重要作用;其次,在研究肝臟脂肪變性時,不需要排除如酒精攝入和病毒性肝炎等引起的其他慢性肝病;最后,更名體現出研究者對NAFLD的進一步認識,有利于臨床對脂肪肝患者的診斷和治療。缺點是與NAFLD相比,MAFLD/MASLD的定義允許酒精攝入及其他慢性肝病存在,這使得目前針對NAFLD的生物標志物和臨床試驗的研究面臨新的問題。研究者需要考慮新定義對NAFLD現有證據的潛在影響,以及藥物和生物標志物的發(fā)展方向。不可否認的是,MAFLD/MASLD的定義擴大了患者的診斷范圍,積極推動了臨床診療機制的更新。最終,任何命名的更改都需要對患者負責,更名的優(yōu)勢應大于潛在的劣勢,這也是共識需要討論的問題。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。