江寧,李靜

(南陽市第一人民醫(yī)院 呼吸危重癥醫(yī)學(xué)科,河南 南陽 473000)

肺纖維化及肺氣腫均是慢性肺疾病常見病理類型,前者為一種氣道壁損傷,后者為一種成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)沉積后引起的肺臟病理改善[1]。肺氣腫及肺纖維化為兩種獨(dú)立存在的病理表現(xiàn),其臨床癥狀、影像組學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后情況均存在一定差異[2]。但在肺纖維化病情進(jìn)展過程中,多數(shù)患者可逐步出現(xiàn)肺氣腫表現(xiàn),此類患者被稱為肺纖維化合并肺氣腫(CPEF)[3]。目前臨床認(rèn)為,CPEF發(fā)病考慮與頻繁發(fā)作的氣道慢性炎癥,以及成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積等密切相關(guān)。針對此類患者,臨床多以抗炎、抗感染為主要治療原則,但因其病情較重、預(yù)后較差,傳統(tǒng)肺康復(fù)治療的效果并不理想[5]。吡非尼酮為一種小分子抗纖維化藥,此藥能通過延緩肺纖維化進(jìn)程而抑制肺功能進(jìn)一步惡化,或可有效改善CPEF等慢性肺病患者的生存質(zhì)量及預(yù)后[6]。本研究旨在觀察吡非尼酮在CPEF患者肺康復(fù)治療后的應(yīng)用效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究,病例納入南陽市第一人民醫(yī)院2020年1月～2023年5月收治的80例CPEF患者,采用電腦隨機(jī)分組法將入組患者分為常規(guī)組(40例)和試驗組(40例),常規(guī)組中男25例,女15例,年齡52～78(65.44±5.16)歲,肺纖維化病程6～12(9.33±1.41)個月,肺氣腫病程3～7(5.25±1.33)d;試驗組中男28例,女12例,年齡50～80(66.25±5.32)歲,肺纖維化病程8～10(9.25±1.36)個月,肺氣腫病程4～6(5.33±1.25)d,兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次研究已獲得南陽市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(T677)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①入組患者均符合肺纖維化病理診斷要點(diǎn)[7];②符合肺氣腫病理診斷要點(diǎn)[8];③經(jīng)影像學(xué)檢查可見邊界清晰的低密度影,肺大泡直徑>1cm、壁薄不足1mm或無壁,且存在網(wǎng)格影或蜂窩肺;④均已知悉此次研究試驗?zāi)康募皟?nèi)容,同意且自愿參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):①伴嚴(yán)重心血管疾病或代謝性疾病者;②伴肺泡炎、結(jié)節(jié)病或結(jié)締組織病者;③伴自身免疫性疾病或感染性癥狀者;④伴精神疾病或認(rèn)知障礙者。

1.2 方法

常規(guī)組實施常規(guī)治療:①囑患者臥床休養(yǎng),實施吸氧、糾正酸堿失衡、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療后,酌情予以營養(yǎng)支持;②抗感染:取2.25g頭孢呋辛鈉(武漢久安藥業(yè)有限公司,H20063877,2.25g)加入至100ml濃度為0.9%的生理鹽水中稀釋后,經(jīng)靜脈緩慢滴注,60min滴注完畢,2次/d;予以服用纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司,H20040217,80mg),80mg/次,1次/d,7d為一個療程,連續(xù)用藥2個療程,各療程間隔7d。③肺康復(fù)訓(xùn)練:待患者體征、病情恢復(fù)平穩(wěn)后囑其開展肺功能康復(fù)訓(xùn)練,訓(xùn)練方式包括仰臥起坐、俯臥撐、開合跳、高抬腿等四個動作,每10個動作為一組,1組/d,可根據(jù)個人負(fù)荷情況酌情增加訓(xùn)練組數(shù)至2～3組/d。

試驗組采用吡非尼酮(北京凱因科技股份有限公司,H20193259,0.2g)配合治療,首次服藥推薦劑量為200mg,3次/d,持續(xù)服藥1周后將劑量增加至400mg/次,3次/d,繼續(xù)服藥1周后將劑量增加至600mg/次,3次/d,治療時長為21d;其余常規(guī)治療同常規(guī)組。

1.3 觀察指標(biāo)

①炎癥細(xì)胞因子:于治療開始前24h內(nèi)、治療結(jié)束后(21d)檢測并對比兩組患者的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)外金屬蛋白酶9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子,檢測樣本均為2ml外周靜脈血,統(tǒng)一進(jìn)行抗凝、離心處理后經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測,檢測設(shè)備為Thermo Varioskan LUX多功能酶標(biāo)儀(上海賽默飛世爾,滬械注準(zhǔn)20182400073)。②肺纖維化進(jìn)程:于治療前后檢測并對比兩組患者的等細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、透明質(zhì)酸(HA)肺纖維化指標(biāo)變化情況,檢測時間、樣本、設(shè)備及方法同上;同期采用肺纖維化評分(Ashcroft)[9]評估病情改善情況,Ashcroft量表分值范圍0～8分,評分越高提示肺纖維化癥狀越嚴(yán)重。③肺動脈血?dú)庵笜?biāo):于治療前后分別采用康立BG-800E血?dú)夥治鰞x(濟(jì)南童鑫生物科技有限公司,粵械注準(zhǔn)20162220822)檢測并對比兩組患者的等血?dú)庵笜?biāo),檢測時間同上。④肺功能:于治療前后分別采用X1型肺功能測定儀(賽客醫(yī)療器械有限公司,閩械注準(zhǔn)20172070241)檢測第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼氣流速峰值(PEF)等肺功能指標(biāo),檢測時間同上。⑤用藥安全性:于藥物治療期間統(tǒng)計并對比兩組患者的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的炎癥細(xì)胞因子比較

治療前,兩組患者的炎癥指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療后,試驗組的TGF-β1、MMP-9、TNF-α均低于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者的炎癥細(xì)胞因子比較

2.2 兩組患者的肺纖維化進(jìn)程比較

治療前,兩組患者的肺纖維化進(jìn)程無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療后,試驗組的ICAM-1、HA、Ashcroft評分均低于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者的肺纖維化進(jìn)程比較

2.3 兩組患者的肺動脈血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前,兩組患者的肺動脈血?dú)庵笜?biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療后,試驗組的PaO2高于常規(guī)組,PaCO2低于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者的肺動脈血?dú)庵笜?biāo)比較

2.4 兩組患者的肺功能比較

治療前,兩組患者肺功能無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療后,試驗組的FEV1、FVC、PEF均高于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者的肺功能比較

2.5 兩組患者的用藥安全性比較

在不同治療方案下,試驗組的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率15.00%(6/40)略高于常規(guī)組10.00%(4/40),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者的用藥安全性比較(n,%)

3 討論

肺纖維化為是多種間質(zhì)性肺疾病終末期的肺臟病理改變,一般因成纖維細(xì)胞增殖、大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積引起,其實質(zhì)為一種組織病理學(xué)名稱,并非特指某一疾病[10]。肺氣腫為臨床常見慢性肺病,其實質(zhì)為一種呼吸細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道彈性減退、氣道內(nèi)異常含量增加后,導(dǎo)致肺部過度膨脹、充氣及肺容積增大,且伴不同程度氣道壁損壞的病理狀態(tài)[11-12]。CPEF為一種肺纖維化、肺氣腫合并發(fā)生的臨床疾病,其肺組織結(jié)構(gòu)、功能可在雙重病理改變下被進(jìn)一步破壞,此類患者可因嚴(yán)重缺氧而發(fā)生通氣、彌散功能異常,具有較高病死風(fēng)險[13-14]。氣道炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作為導(dǎo)致肺纖維化病情進(jìn)展,并誘發(fā)肺氣腫的重要原因,積極抗炎及肺康復(fù)訓(xùn)練均為CPEF患者主要治療措施。但其病情較重、預(yù)后較差,傳統(tǒng)治療措施的效果并不令人滿意[15]。

研究[16]指出,吡非尼酮為一種可通過抑制膠原合成并減少TGF-β1、TNF-α等多種炎癥細(xì)胞因子,同時產(chǎn)生抗纖維化、抗氧化作用的小分子化合物。本研究結(jié)果顯示,試驗組治療后的TGF-β1、MMP-9、TNF-α均低于常規(guī)組,提示與常規(guī)抗炎治療措施相比,吡非尼酮具有更加顯著的抗炎優(yōu)勢。目前認(rèn)為,TGF-β1為一種可調(diào)控成纖維細(xì)胞纖維化進(jìn)程的重要因子,高表達(dá)TGF-β1能導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)沉積,同時還可加劇氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致MMP-9、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平升高,也是引發(fā)纖維化病變的重要原因[17]。且研究結(jié)果顯示,試驗組治療后的ICAM-1、HA、Ashcroft評分均低于常規(guī)組,提示吡非尼酮能有效抑制肺纖維化進(jìn)程。研究[18]指出,吡非尼酮可通過下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄水平,并抑制還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸氧化酶4及活性氧多種信號通路而產(chǎn)生抗氧化效果。本研究中,試驗組治療后的PaO2高于常規(guī)組,PaCO2低于常規(guī)組,提示吡非尼酮能通過抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)及纖維化進(jìn)程而改善肺動脈血?dú)庵笜?biāo),與何傅梅[19]研究結(jié)果一致,該學(xué)者通過應(yīng)用吡非尼酮輔助治療特發(fā)性肺纖維化患者后結(jié)果顯示,觀察組的PaO2高于對照組,PaCO2低于對照組。且本研究中,試驗組治療后的FEV1、FVC、PEF均高于常規(guī)組,提示吡非尼酮還有利于增強(qiáng)CPEF患者的肺康復(fù)治療效果。目前,有研究證明吡非尼酮有著抗炎、抗纖維化效果。且吡非尼酮能通過抑制肺纖維化進(jìn)進(jìn)程從而效促進(jìn)肺功能恢復(fù)[20]。梁麗萍[21]也在其相關(guān)研究中表示,吡非尼酮有利于抑制肺纖維化病程并改善肺功能,該研究結(jié)果顯示,觀察組組內(nèi)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者經(jīng)應(yīng)用吡非尼酮治療后的FVC等肺功能指標(biāo)均高于對照組,與本研究結(jié)果具有一致性。此外,本研究中兩組助理后的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,提示吡非尼酮在產(chǎn)生顯著抗炎、抗纖維化進(jìn)程效果同時,并未增加用藥風(fēng)險。

綜上所述,吡非尼酮能下調(diào)CPEF氣道炎癥細(xì)胞因子表達(dá)并抑制肺纖維化進(jìn)程,對改善患者肺動脈血?dú)庵笜?biāo)、促進(jìn)肺功能康復(fù)均有重要意義。且未明顯增加藥物副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,用藥安全性較高。