尹?，?，杜 昕，張 燦，趙昊斌，秦海霞

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科,河南 衛(wèi)輝 453100)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一[1],其最常見(jiàn)的病理類型是子宮內(nèi)膜樣癌。據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年統(tǒng)計(jì),我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為10.28/10萬(wàn),病死率為1.9/10萬(wàn)。目前,子宮內(nèi)膜癌發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[2],手術(shù)是其最主要的治療手段,但仍有早期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3],且絕大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后3～5 a。復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜樣癌治療難度較大,且預(yù)后較差,病死率較高[4]。因此,研究影響早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素可指導(dǎo)臨床治療,且可有效避免術(shù)后后續(xù)治療方案的不足,從而降低術(shù)后患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),提高患者生存率。臨床參數(shù)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后已廣泛應(yīng)用于臨床,但僅用臨床參數(shù)并不能很好地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌生存情況[5]。隨著分子生物學(xué)發(fā)展,應(yīng)用免疫組織化學(xué)標(biāo)志物評(píng)估肺腺癌、子宮間質(zhì)肉瘤、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤生存情況具有較好前景[6-7]?；诖?本研究探討早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素,以期為降低早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌的復(fù)發(fā)率和改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年6月至2019年6月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的103例早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者為研究對(duì)象,年齡35～75(53.92±8.53)歲,體質(zhì)量指數(shù)21.53～28.54(25.82± 3.82)kg·m-2。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)組織病理檢查確診[8];(2)接受標(biāo)準(zhǔn)的全面分期手術(shù)治療;(3)手術(shù)前后均未行任何輔助治療;(4)臨床病理資料完整。排除合并其他惡性腫瘤及嚴(yán)重合并癥等者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例分組

采用電話隨訪及門(mén)診隨訪方式隨訪患者術(shù)后5 a 內(nèi)復(fù)發(fā)情況,隨訪期間婦科檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、診斷性影像學(xué)檢查等出現(xiàn)復(fù)發(fā)征象即可診斷為復(fù)發(fā)。根據(jù)術(shù)后5 a內(nèi)有無(wú)復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組(n=16)和無(wú)復(fù)發(fā)組(n=87)。

1.3 觀察指標(biāo)

通過(guò)查閱病歷收集所有患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、是否合并高血壓、糖尿病史等一般臨床資料,術(shù)前糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)(正常范圍為0～35 U·mL-1)水平、血小板計(jì)數(shù)[正常范圍為(100～300)×109L-1][9]、雌激素受體(estrogen receptor,ER)水平、孕激素受體(progesterone receptor,PR)水平和p53、Ki67表達(dá)情況,病理分級(jí)[根據(jù)FIGO分期(2009年版)指南[9]]、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion,LVSI)情況(患者病理組織中在血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞形成的間隙內(nèi)可觀察到腫瘤細(xì)胞),以及無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)(自病理報(bào)告確診日期到復(fù)發(fā)或隨訪截止日期)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析,計(jì)算比值比(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI);采用Kaplan-Meier曲線計(jì)算RFS,中位RFS比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者復(fù)發(fā)影響因素單因素分析

單因素分析顯示,患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、是否合并高血壓或糖尿病史、術(shù)前CA125水平、腫瘤病理分級(jí)、Ki67與早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)(P>0.05);術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、有無(wú)LVSI及p53、ER、PR表達(dá)情況與早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients with early low-risk endometrioid carcinoma between the recurrent group and the recurrence-free group 例(%)

2.2 早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高、p53陽(yáng)性表達(dá)、有LVSI是早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for recurrence in patients with early low-risk endometrioid cancer

2.3 早期低危型子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的高危因素對(duì)預(yù)后的影響

103例患者的中位RFS為45(37～82)個(gè)月。復(fù)發(fā)組患者的中位RFS為23(17～44)個(gè)月,無(wú)復(fù)發(fā)組患者的中位RFS為47(38～85)個(gè)月;復(fù)發(fā)組患者的中位RFS顯著短于無(wú)復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。診斷時(shí)血小板計(jì)數(shù)升高患者的中位RFS為52(25～75)個(gè)月,無(wú)血小板計(jì)數(shù)升高患者的中位RFS為60(33～90)個(gè)月;血小板計(jì)數(shù)升高患者的中位RFS顯著短于無(wú)血小板計(jì)數(shù)升高患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有LVSI患者的中位RFS為48(23～55)個(gè)月,無(wú)LVSI患者的中位RFS為57(36～85)個(gè)月;有LVSI患者的中位RFS顯著短于無(wú)LVSI患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。p53陽(yáng)性患者的中位RFS為48(25～55)個(gè)月,p53陰性患者的中位RFS為57(30～78)個(gè)月;p53陽(yáng)性表達(dá)患者的中位RFS顯著短于p53陰性患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 早期低危型子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)高危因素Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve for high-risk factor of early low-risk endometrial cancer

3 討論

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為5.0%～18.0%,且高度轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者的預(yù)后極差[10]。本研究103例早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者中,復(fù)發(fā)16例,復(fù)發(fā)率為15.53%;且復(fù)發(fā)組患者的中位RFS顯著短于無(wú)復(fù)發(fā)組;這與上述報(bào)道[10]相符,說(shuō)明早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者的復(fù)發(fā)率也較高,且復(fù)發(fā)患者的預(yù)后較差。因此,積極發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的高危因素并及時(shí)給予監(jiān)測(cè)和治療,對(duì)于改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后具有積極意義。目前認(rèn)為,早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的影響因素包括年齡、合并癥、CA125、血小板計(jì)數(shù)、組織學(xué)分級(jí)以及ER、PR、p53、Ki67表達(dá)等[11-17],但仍存在爭(zhēng)論。本研究單因素分析結(jié)果顯示,患者的年齡、BMI、是否合并高血壓或糖尿病史、術(shù)前CA125水平、腫瘤病理分級(jí)、Ki67與早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)無(wú)關(guān);術(shù)前血小板水平、有無(wú)LVSI及p53、ER、PR表達(dá)情況與早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)有關(guān),與既往研究報(bào)道[11-17]一致,進(jìn)一步證實(shí)術(shù)前血小板水平、p53、LVSI、ER、PR可能影響早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌的復(fù)發(fā)。

研究報(bào)道,診斷時(shí)血小板計(jì)數(shù)升高和血小板增多癥會(huì)影響實(shí)體腫瘤患者預(yù)后,降低其生存率[18]。同樣有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高是婦科惡性腫瘤預(yù)后不良的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[19]。于哲等[20]研究報(bào)道,在155例子宮內(nèi)膜癌患者中,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高與宮頸和子宮附件受累有關(guān),術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高是影響其預(yù)后的因素。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組血小板計(jì)數(shù)升高的患者分別占總?cè)藬?shù)的75.00%(12/16)和38.48%(30/87),無(wú)復(fù)發(fā)組血小板計(jì)數(shù)升高的患者占比顯著低于復(fù)發(fā)組;且多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高是早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血小板計(jì)數(shù)升高患者的中位RFS顯著短于無(wú)血小板計(jì)數(shù)升高患者;這與上述文獻(xiàn)[18-20]報(bào)道一致。術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高導(dǎo)致早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的原因可能是腫瘤細(xì)胞因子誘導(dǎo)血小板活化,活化的血小板釋放多種細(xì)胞因子,從而避免自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生破壞,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致患者預(yù)后較差[21-23]。

TP53基因突變可預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后[24-25],但TP53基因測(cè)序臨床工作難以廣泛開(kāi)展; p53是人體重要的抑癌基因,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程和抑制細(xì)胞的增殖過(guò)程,且其能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的TP53突變狀態(tài)[26]。AKIYAMA等[27]研究發(fā)現(xiàn),存在p53突變的腫瘤可能更具有侵襲性,可加快腫瘤進(jìn)展,使預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)升高;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)p53陽(yáng)性表達(dá)和LVSI密切相關(guān)。本研究多因素logistic回歸分析顯示,p53陽(yáng)性表達(dá)是早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且p53陽(yáng)性患者的中位RFS顯著短于p53陰性患者;這說(shuō)明,p53陽(yáng)性早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性大于p53陰性早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者,其預(yù)后也相對(duì)較差。導(dǎo)致這種差異性的原因可能是p53陽(yáng)性表達(dá)在一定程度上影響了患者術(shù)后輔助治療的效果;有研究發(fā)現(xiàn),p53突變可降低腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性,從而影響治療效果[27]。因此,針對(duì)p53陽(yáng)性早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者給予更有效、全面的輔助治療很有必要[28]。

TORTORELLA等[29]研究發(fā)現(xiàn),LVSI可通過(guò)血源性播散使子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),從而降低其生存率。研究報(bào)道,存在LVSI是早期子宮內(nèi)膜癌發(fā)生盆腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。而且有研究報(bào)道,有LVSI是早期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有LVSI患者的5 a RFS顯著縮短,預(yù)后較差,總生存率較低[31]。伍曙薇等[31]研究發(fā)現(xiàn),有LVSI的I～I(xiàn)II期子宮內(nèi)膜癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)LVSI患者高3.625倍(95%CI:1.777～ 7.393)。本研究結(jié)果顯示,有LVSI是早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有LVSI比無(wú)LVSI發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高8.389倍(95%CI:1.337～52.622);且有LVSI患者的中位RFS顯著短于無(wú)LVSI患者。因此,早期子宮內(nèi)膜樣癌患者有LVSI時(shí)應(yīng)警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),制定個(gè)體化的術(shù)后管理措施,并加強(qiáng)影像學(xué)隨訪監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)論

早期低危子宮內(nèi)膜樣癌患者復(fù)發(fā)率較高,術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、p53、LVSI、ER、PR與早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌復(fù)發(fā)有關(guān),術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高、有LVSI、p53陽(yáng)性表達(dá)是早期低危子宮內(nèi)膜樣癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,制定有針對(duì)性、個(gè)性化的診療方案,進(jìn)行分層、分類、個(gè)體化術(shù)后管理,可有效改善早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌患者預(yù)后。