楊藝航，張豐姣，趙艷利，何 麗，羅 方，康志強(qiáng)

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,河南 鄭州 450007)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一種以胰島β細(xì)胞破壞為主要特征的慢性代謝性疾病,常伴有內(nèi)源性胰島素絕對(duì)缺乏。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是由各種原因造成的胰島素作用閾值增高,常伴有血液中胰島素水平增加。通常認(rèn)為IR是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的典型特征,但近年研究發(fā)現(xiàn),IR也普遍存在于成年T1DM患者中,并對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生起重要作用[1]。尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)是臨床上常用的測(cè)量尿蛋白的指標(biāo),其增高可反映早期功能損傷[2]。本研究分析中國(guó)成年T1DM患者發(fā)生IR的影響因素,觀察腎功能指標(biāo)與IR之間的相關(guān)性,探討反映IR狀態(tài)的腎功能指標(biāo),以期為臨床T1DM患者IR的診斷和干預(yù)提供檢測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月至2022年10月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的60例T1DM患者為研究對(duì)象,男28例,女32例;年齡22～56(35.13±13.90)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)1型糖尿病診治指南(2021版)》關(guān)于T1DM診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[3],根據(jù)臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診;(2)年齡≥18歲;(3)糖尿病病程≥1 a;(4)臨床資料完整;(5)近6個(gè)月未使用過(guò)影響IR程度的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有糖尿病急性并發(fā)癥,如酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等;(2)近1 a內(nèi)有過(guò)惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病等重大疾病的患者;(3)正在服用影響腎功能或血脂的藥物。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料收集

通過(guò)查閱病歷資料收集患者的性別、年齡、腰圍、臀圍,并計(jì)算腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

(1)血清三酯甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和血清肌酐(serum creatinine,Scr):采集患者空腹靜脈血10 mL,差速離心法離心15 min,取上層血清,采用化學(xué)試劑法測(cè)定血清TG、HDLC、LDLC和Scr水平,并計(jì)算TG/HDL-C。(2)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c):采集患者空腹靜脈血5 mL,采用電泳法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c),試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(3)UACR:收集患者清晨第一次尿10 mL,應(yīng)用雙縮脲法測(cè)定尿白蛋白(urinary albumin,UA)、尿肌酐,計(jì)算UACR[4]。

1.4 IR評(píng)估及分組

采用估算葡萄糖處置率(estimate the glucose disposal rate,eGDR)評(píng)估IR,eGDR(mg·kg-1·min-1)=24.31-(12.22×WHR)-(3.29×高血壓0/1)-(0.57×HbA1c)[5](有高血壓者為1,無(wú)高血壓者為0),eGDR<7.5 mg·kg-1·min-1為伴有IR;依據(jù)是否伴有IR將患者分為IR組(n=30)和無(wú)IR組(n=30)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 IR組與非IR組患者一般資料比較

IR組男性患者比例及HbA1c、LDL-C和UACR水平顯著高于非IR組,eGDR顯著低于非IR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組患者的年齡、WHR、HDL-C、Scr、TG、TG/HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 IR組與非IR組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of general information and laboratory indicators of patients between the two groups

2.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與eGDR的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示,HbA1c、UACR、Scr和LDL-C與eGDR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.474、-0.462、-0.388、-0.480,P<0.05);年齡、HDL-C、TG、TG/HDL-C與eGDR無(wú)相關(guān)性(r=0.320、0.908、0.516、0.596,P>0.05)。

2.3 IR影響因素的二元logistic回歸分析

以患者有無(wú)IR作為因變量,以UACR、Scr、LDL-C、HDL-C、TG/HDL-C作為自變量,進(jìn)行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,LDL-C、Scr、UACR是IR的影響因素(OR=6.790、1.099、1.538,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 IR影響因素的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for IR

3 討論

T1DM是一種以胰島素的絕對(duì)缺乏為主要特征的代謝紊亂綜合征,為糖尿病的一常見(jiàn)種類(lèi)型,約占臨床上糖尿病患者總數(shù)的5%;其特點(diǎn)是各種原發(fā)性或繼發(fā)性原因造成胰島β細(xì)胞大量破壞,需要終生注射外源性胰島素治療[1]。病程較長(zhǎng)的T1DM患者常伴有多種糖尿病并發(fā)癥,糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。DKD是繼發(fā)于糖尿病的腎臟損傷性疾病,同時(shí)也是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥,主要發(fā)病人群是T1DM及病程較長(zhǎng)的T2DM患者,主要表現(xiàn)為蛋白尿增高和腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降,隨著病程的進(jìn)展腎損傷進(jìn)行性加重。目前,大部分觀點(diǎn)認(rèn)為DKD是由于慢性、持續(xù)性血糖增高引起的腎損傷,早期發(fā)現(xiàn)可避免腎損傷的進(jìn)一步加重。

IR是指機(jī)體對(duì)胰島素作用的閾值增高,即機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低,導(dǎo)致胰島素降糖效果下降、利用效率降低,長(zhǎng)期IR狀態(tài)可導(dǎo)致外周血液中胰島素水平增高,并與肥胖、糖尿病、高血壓、血脂紊亂等有關(guān),嚴(yán)重者可引起機(jī)體多種代謝紊亂[6-8]。IR是包括T2DM在內(nèi)多種疾病共同的病理學(xué)基礎(chǔ),一般認(rèn)為IR是T2DM患者的特征;近年的研究表明,T1DM患者出現(xiàn)IR的風(fēng)險(xiǎn)正在增加[9-10]。本研究60例T1DM患者中,30例患者患有IR,提示T1DM患者IR發(fā)生率較高。這可能與T1DM患者長(zhǎng)期使用外源性胰島素造成獨(dú)特的胰島素分泌方式有關(guān),通過(guò)服用減重藥物、進(jìn)行代謝手術(shù)等方式可使IR改善[11]。

成年T1DM患者常同時(shí)合并IR和腎功能指標(biāo)異常[12],IR作為多種代謝性疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ),可能會(huì)導(dǎo)致或加速腎功能損傷,患者IR的病程越長(zhǎng),出現(xiàn)腎功能指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)越大[13];同時(shí),從腎功能指標(biāo)異常發(fā)展到DKD常伴有IR狀態(tài),提示二者之間存在關(guān)聯(lián)。有研究報(bào)道,持續(xù)IR狀態(tài)是T1DM患者發(fā)生腎功能異常的誘因之一,并可能導(dǎo)致患者腎功能進(jìn)行性下降,加速DKD發(fā)生[14]。由于T1DM患者肥胖和超重的發(fā)生率相對(duì)較低、外源性胰島素的長(zhǎng)期使用等原因?qū)е翴R容易被忽視,造成IR狀態(tài)的長(zhǎng)期存在;因此,早期識(shí)別及延緩IR進(jìn)展是改善T1DM患者預(yù)后、提升其生存質(zhì)量的關(guān)鍵。在IR的評(píng)估方面,血糖鉗夾技術(shù)是反映胰島素敏感性最直接、最可靠的方法,被認(rèn)為是IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[15];但該方法復(fù)雜且花費(fèi)高昂,不適用于臨床研究。在臨床上常采用eGDR作為胰島素敏感性的替代指標(biāo)。KARAMANAKOS等[16]研究報(bào)道,eGDR與采用“金標(biāo)準(zhǔn)”測(cè)定的IR之間具有良好的相關(guān)性,可用于T1DM患者的胰島素敏感性評(píng)估。本研究采用WILLIAMS等[5]報(bào)道的公式計(jì)算eGDR,此計(jì)算公式中包括HbA1c、WHR,均為測(cè)量簡(jiǎn)單且容易得到的臨床指標(biāo)。

成年T1DM患者出現(xiàn)明顯的腎小球?yàn)V過(guò)率下降、尿蛋白增高的時(shí)間較晚,在腎功能損害的早期患者往往缺乏明顯的自覺(jué)癥狀,在臨床上容易被忽視,而UACR、Scr是臨床上常用的腎功能指標(biāo),在腎功能損傷的早期即有明顯增高,有助于發(fā)現(xiàn)潛在的腎臟損害;另外,有研究報(bào)道,UACR的增高與貧血、酸中毒等多種DKD并發(fā)癥的發(fā)生有不同程度的關(guān)系[17-19]。相較于24 h尿蛋白,UACR的測(cè)量更加簡(jiǎn)單、高效,二者之間具有良好的相關(guān)性,故可以將UACR、Scr作為早期腎功能損傷常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)[20-21]。本研究結(jié)果顯示,IR組患者的UACR、Scr明顯高于非IR組,提示腎功能指標(biāo)的異常會(huì)增加成年T1DM患者發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),本研究結(jié)果顯示,UACR、Scr與eGDR呈顯著負(fù)相關(guān),UACR、Scr是IR的危險(xiǎn)因素;這說(shuō)明,UACR、Scr作為常用的腎功能指標(biāo)可以反映患者IR狀態(tài),監(jiān)測(cè)UACR、Scr的變化可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)IR,這為臨床上早期識(shí)別IR提供了新思路。另外,測(cè)定UACR、Scr的花費(fèi)較低,絕大多數(shù)患者可以負(fù)擔(dān)。

4 結(jié)論

UACR、Scr和LDL-C是成年T1DM患者IR的危險(xiǎn)因素,同時(shí)UACR、Scr是臨床常用的腎功能指標(biāo),當(dāng)成年T1DM患者的UACR、Scr出現(xiàn)異常增高時(shí)高要警惕IR的存在。