劉夢云，龐 偉，3，李 鑫，3，4，藍詩玲

1. 佳木斯大學康復醫(yī)學院（黑龍江佳木斯 154007）

2. 佳木斯大學兒童康復神經(jīng)實驗室（黑龍江佳木斯 154007）

3. 佳木斯大學附屬第三醫(yī)院腦癱康復科（黑龍江佳木斯 154007）

4. 北京體育大學運動醫(yī)學與康復學院（北京 100084）

腦性癱瘓簡稱腦癱，是由發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷引起的一組持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限的癥候群，伴有語言、認知、行為障礙、癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題[1]。痙攣型偏癱是腦癱中常見的亞型，多由圍產(chǎn)期缺血性腦卒中導致的運動皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束受損引起，表現(xiàn)為身體一側(cè)痙攣、運動障礙、姿勢異常和功能受限。正常腦半球間交互性抑制是指一側(cè)的初級運動皮質(zhì)區(qū)（M1）通過抑制中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)對側(cè)，使兩側(cè)處于平衡狀態(tài)，而痙攣型偏癱患兒由于抑制不平衡，可引起健側(cè)腦半球運動皮質(zhì)興奮性增高，對患側(cè)腦半球功能產(chǎn)生抑制作用[2]。因此，促進患側(cè)M1 區(qū)的激活可作為神經(jīng)康復的一種有效方法。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是一種通過變化的磁場在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的感應電流，直接抑制和興奮特定皮質(zhì)區(qū)域，調(diào)節(jié)皮質(zhì)脊髓束和大腦運動皮層的神經(jīng)生理功能，進而提高運動功能的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)程序[3]。TMS 被廣泛應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，對提高運動功能具有重要的臨床意義，腦癱患兒在神經(jīng)可塑性方面較成年患者水平更高，可從TMS 治療中獲得更大的收益。

低頻重復經(jīng)顱磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS）是指在單次指令后以相等的時間連續(xù)釋放頻率≤1 Hz 的刺激，通常放于健側(cè)，可抑制健側(cè)M1 區(qū)，增加患側(cè)M1 區(qū)的興奮性，是痙攣型偏癱TMS 治療的優(yōu)先選用方式[4]。本研究通過對痙攣型偏癱患兒健側(cè)應用LF-rTMS 的文獻進行系統(tǒng)綜述，以為TMS 的臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）或隨機假對照試驗。②研究對象：臨床確診的痙攣型偏癱兒童或青少年，其種族、性別不限。③觀察組參照2022 年《兒童腦性癱瘓經(jīng)顱磁刺激治療專家共識》建議，納入LF-rTMS 治療頻率為≤1 Hz、刺激部位為健側(cè)或雙側(cè)的文獻[4]。④主要結(jié)局指標：粗大運動功能評估量表-88 項（Gross Motor Function Measure-88, GMFM-88）的D 區(qū)（站立能區(qū)）和E 區(qū)（走跑跳能區(qū)）；精細運動功能測試量表（Fine Motor Function Measure, FMFM）評分的B 區(qū)(上肢關(guān)節(jié)活動能區(qū))、C 區(qū)（抓握能區(qū)）和E 區(qū)（操作能區(qū)）；輔助手部評估（Assisting Hand Assessment, AHA）；加拿大職業(yè)績效測評（Canadian Occupational Performance Measure,COPM）。

1.1.2 排除標準

①重復發(fā)表的文獻；②非中文或英文的文獻；③研究目的非研究LF-rTMS 應用于痙攣型偏癱兒童的文獻；④觀察組LF-rTMS 刺激部位在非M1區(qū)及相近部位的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普、The Cochrane Library、Scopus、PubMed、Embase、Web of Science，檢索時間為建庫至2023 年9 月1 日。采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞包括痙攣型偏癱、偏癱型腦癱、經(jīng)顱磁刺激，英文檢索詞包括unilateral cerebral palsy、hemiplegic cerebral palsy、perinatal stroke、transcranial magnetic stimulation、non-invasive brain stimulation。

1.3 文獻篩選與資料提取

（1）初篩：由兩位研究者根據(jù)檢索策略對各個數(shù)據(jù)庫進行檢索，并按照納入與排除標準，通過對文獻標題和摘要的閱讀，篩選基本符合要求的文獻。（2）二篩：研究者通過閱讀全文，篩選符合要求的文獻。兩位研究者就各自篩選出的不同文獻進行討論，如意見相左，則交給第三位資深專家討論是否納入。（3）提取資料：對最終納入的文獻進行信息提取，包括研究類型、樣本情況、干預措施、結(jié)局指標等基本信息，以及刺激方式、部位、頻率、強度等重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）操作方式和參數(shù)設(shè)置。

1.4 文獻方法學質(zhì)量評價

應用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫（physiotherapy evidence database, PEDro）量表對文獻進行方法學質(zhì)量評價[5]。PEDro 量表由11 項組成，除第一項不計入總分外，其余每項各1 分，總分10 分。9～10 分為高質(zhì)量、6～8 分為較高質(zhì)量、4～5 分為一般質(zhì)量、＜4 分為低質(zhì)量[6]。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。計量資料采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD）及95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結(jié)合I2對異質(zhì)性大小進行定量判斷。若I2=0%，則認為納入研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta 分析；若0 ＜I2≤50%，則認為納入研究間存在異質(zhì)性，保守采用隨機效應模型進行Meta 分析；若I2＞50%，則認為異質(zhì)性顯著，選用隨機效應模型進行Meta 分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢索獲取文獻792 篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入15 篇文獻進行系統(tǒng)評價，5 篇文獻進行Meta 分析，文獻篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果

共納入研究對象654 例，均為痙攣型偏癱兒童和青少年，年齡為1～21 歲，納入文獻基本特征見表1，rTMS 操作及參數(shù)情況見表2。納入的15 篇文獻中，高質(zhì)量2 篇、較高質(zhì)量9 篇、一般質(zhì)量3 篇、低質(zhì)量1 篇。

表1 納入文獻的基本特征與方法學質(zhì)量評價結(jié)果Table 1. Basic characteristic of included studies and results of methodological quality evaluation

續(xù)表1

表2 rTMS操作及參數(shù)設(shè)置Table 2. rTMS operation and parameter settings

2.4 LF-rTMS對痙攣型偏癱患兒康復療效的Meta分析結(jié)果

2.4.1 對粗大運動功能的影響

3 項研究將GMFM-88-D 區(qū)作為結(jié)局指標，共154 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=18%，P=0.29），保守選用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組GMFM-88-D 區(qū)與對照組存在顯著差異[MD=1.68, 95%CI（1.15，2.20），P＜0.001]。根據(jù)刺激方式進行亞組分析，1 項研究單獨使用健側(cè)LF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對照組GMFM-88-D 區(qū)存在統(tǒng)計學差異[MD=1.13，95%CI（0.24，2.02）,P=0.01]；2 項研究進行健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對照組GMFM-88-D 區(qū)存在顯著統(tǒng)計學差異 [MD=1.92，95%CI（1.37，2.46）,P＜0.001]，見圖2。

3 項研究將GMFM-88-E 區(qū)作為結(jié)局指標，共154 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=17%，P=0.30），保守選用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示觀察組GMFM-88-E 區(qū)與對照組差異存在統(tǒng)計學意義 [MD=1.96,95%CI（1.36，2.56），P＜0.001]。 根據(jù)刺激方式進行亞組分析，1 項研究單獨使用健側(cè)LFrTMS，結(jié)果顯示觀察組與對照組GMFM-88-E 區(qū)存在統(tǒng)計學差異 [MD=1.40, 95%CI（0.47，2.33）,P=0.003]；2項研究進行健側(cè)LF-rTMS聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對照組GMFM-88-E 區(qū)存在顯著差異 [MD=2.35, 95%CI（1.57，3.14），P＜0.001]，見圖3。

圖3 GMFM-88-E區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 3. Results of Meta-analysis of GMFM-88-E region

2.4.2 對精細運動功能的影響

2 項研究將FMFM 評分作為結(jié)局指標，觀察組均使用健側(cè)LF-rTMS，共60 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間異質(zhì)性顯著（I2=71%，P=0.06），選用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組FMFM 評分與對照組差異無統(tǒng)計學意義 [MD=8.38，95%CI（-10.55，27.32），P=0.39]，見圖4。

圖4 FMFM評分的Meta分析結(jié)果Figure 4. Results of Meta-analysis of FMFM scores

3 項研究將FMFM-B 區(qū)、C 區(qū)和D 區(qū)作為結(jié)局指標，觀察組均為健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HFrTMS，對照組為患側(cè)HE-rTMS 聯(lián)合健側(cè)偽刺激，共151 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間顯示具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.75），選用固定效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組與對照組的FMFM-B區(qū) [MD=1.50，95%CI（1.04，1.95），P＜0.001]、C 區(qū) [MD=1.57，95%CI（1.14，2.00），P＜0.001]、D 區(qū)均存在顯著差異 [MD=1.58，95%CI（1.25，1.92），P＜0.001]，見圖5-7。

圖5 FMFM-C區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 5. Results of Meta-analysis of FMFM-C region

圖6 FMFM-D區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 6. Results of Meta-analysis of FMFM-D region

圖7 FMFM-E區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 7. Results of Meta-analysis of FMFM-E region

3 討論

本研究共納入15 篇文獻，盡管國內(nèi)外使用的評估量表差異較大，但均報道了LF-rTMS 對痙攣型偏癱的上肢功能有一定的改善效果。其中，國外4 篇文獻將AHA 評分和COPM 評分作為結(jié)局指標，3 項研究將MA 評分作為結(jié)局指標，均表明LF-rTMS 可改善上肢功能。最近一項非侵入性腦刺激相關(guān)的Meta 分析納入Kirton(a)等[15]和Gillick 等[17]研究，對AHA 評分和COPM 評分合并進行分析，結(jié)果顯示觀察組與對照組的評分具有統(tǒng)計學差異，且Kirton(a)等[15]和Kirton(b)等[19]的合并MA 評分在兩組之間也存在顯著差異[22]。因此，LF-rTMS 可改善痙攣型偏癱兒童的上肢功能。

對納入研究系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，rTMS 刺激方式包括雙側(cè)刺激和單側(cè)刺激，國內(nèi)研究多以雙側(cè)刺激為主，國外研究僅選擇單側(cè)刺激。3 項國外研究的單側(cè)刺激方式為HF-rTMS 應用10 分鐘進行啟動，繼而應用LF-rTMS 進行10 分鐘治療，但出現(xiàn)了頭疼和癲癇發(fā)作的并發(fā)癥，可能是由于健側(cè)HF-rTMS啟動誘導產(chǎn)生。各研究刺激部位選擇M1 區(qū)，啟動方式以連續(xù)10 次刺激中至少5 次測得MEP ＞50μV 的刺激強度為閾值，強度選擇以90%rMT 為主，脈沖數(shù)以1 200 居多，治療時間國外研究多選擇20分鐘/天、5～10 天/療程，以10 天/療程居多；國內(nèi)研究多選擇10～20 天/療程，以15 天/療程居多。

在偏癱患兒中，健側(cè)皮質(zhì)投射到患側(cè)大腦半球的持續(xù)異常，可導致功能受限[8]。偏癱患兒有抑制失衡的情況，但保留了患側(cè)大腦半球與偏癱手之間發(fā)育的連接性。因此，有兩條可能的途徑來重新平衡大腦半球之間的相互作用，增加患側(cè)神經(jīng)元的興奮性：一是，HF-rTMS 刺激患側(cè)M1 區(qū)，以增強患側(cè)皮質(zhì)興奮性；二是，LF-rTMS 刺激健側(cè)M1 區(qū)，以抑制健側(cè)M1 區(qū)，減輕健側(cè)對患側(cè)的抑制，相對增強患側(cè)皮質(zhì)興奮性。本研究Meta 分析結(jié)果顯示，健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS 可顯著改善痙攣型偏癱患兒的站立能力、走跑跳能力，以及上肢關(guān)節(jié)活動能力、抓握能力和操作能力。亞組分析結(jié)果顯示，健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS亞組在D 區(qū)和E 區(qū)的P值小于單獨使用健側(cè)LFrTMS，由此可推測雙側(cè)刺激比單側(cè)刺激更能改善痙攣型偏癱患兒的粗大運動功能，提高其生活能力。

隨著TMS 研究的深入，越來越多的研究開始將rTMS 與其他治療方法聯(lián)合使用。本研究納入的文獻中，除常規(guī)康復治療外，共有9 項研究納入了其他治療方法，其中，6 項研究聯(lián)合了CIMT、1 項研究聯(lián)合了目標導向性上肢強化訓練、2 項研究聯(lián)合了生物反饋訓練，均報道rTMS 聯(lián)合其他治療對痙攣型偏癱患兒的上肢運動功能有一定的康復治療效果。CIMT 可在治療過程中抑制功能較好的肢體，并對功能較差的肢體進行任務訓練以改善患側(cè)肢體功能[9]。越來越多的證據(jù)表明CIMT 對痙攣型偏癱患兒有一定的康復治療效果，可以促進神經(jīng)重塑，從而改善運動功能[10]。Lefucheur 等研究表明，鑒于rTMS 通過強大的短磁脈沖使神經(jīng)元去極化，旨在抑制或促進取決于電極極性的皮質(zhì)興奮性，它可能彌補CIMT 的缺點[23]。Kirton 等研究表明，在治療6 個月后，LF-rTMS 聯(lián)合CIMT組的AHA 評分和COPM 評分優(yōu)于LF-rTMS 組和CIMT 組，添加任何干預措施可使AHA 評分改善的機會增加一倍左右[15]。因此，行為和電生理干預的協(xié)同應用會進一步提高患兒的上肢運動能力。

痙攣是由于中樞損傷引起的牽張反射亢進，肌肉緊張性增高而引起的運動障礙，可引起肌肉骨骼系統(tǒng)的疼痛、攣縮及半脫位，是導致痙攣型偏癱患兒日常生活能力惡化的重要因素[12]。目前，國內(nèi)多項研究均表明選擇HF-rTMS 是改善痙攣的最佳方式，其原理可能是HF-rTMS 通過刺激患側(cè)運動皮質(zhì)，增加其興奮性，并抑制皮質(zhì)脊髓束的興奮性，從而減少γ 和α 神經(jīng)元的過度活躍，進而改善痙攣[2,4]。本文共兩項研究報道了rTMS對上肢MAS 評分的改善情況，張楊萍等研究表明HF-rTMS 和LF-rTMS 均可改善上肢痙攣功能，組間無顯著統(tǒng)計學差異[7]；Wu 等研究表明LF-rTMS對上肢痙攣無明顯的改善效果[18]。因此，對于LF-rTMS對偏癱患兒痙攣的影響有待進一步研究。

本研究存在以下不足：第一，納入分析的樣本量較少，年齡跨度大，使用的型號不統(tǒng)一，刺激頻率和強度等參數(shù)不同，主觀評估量表各異，缺乏客觀的評價標準；第二，存在選擇偏倚風險，僅納入了中英文文獻，僅在選定的數(shù)據(jù)庫檢索，可能存在未檢索到的文獻；第三，本研究納入的文獻中，僅有6 項研究報道了在rTMS 治療過程中是否發(fā)生過不良反應，其中有3 項報道了在rTMS 治療期間發(fā)生過不良反應，但其他研究的不良反應發(fā)生情況未知；第四，通過郵件的形式聯(lián)系作者，但部分作者未回復，因此無法獲取納入的國外文獻相關(guān)結(jié)局指標數(shù)據(jù)，在本研究中僅進行系統(tǒng)評價。

綜上，LF-rTMS 對痙攣型偏癱患兒的粗大運動功能和上肢運動功能均有一定的改善效果，雙側(cè)刺激對粗大運動功能的改善效果更佳。LF-rTMS 聯(lián)合其他療法，尤其是CIMT，對上肢功能的改善效果更佳。LF-rTMS 對痙攣的影響還需進一步研究證明，健側(cè)應用HF-rTMS 可能會導致不良反應發(fā)生。