和 琳 趙菊珍 馬龍飛

1 河南省焦作市第三人民醫(yī)院內(nèi)科 454000; 2 焦作市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

乙肝后肝硬化是常見的慢性肝病,是由乙肝病毒進入肝組織后進行大量復(fù)制,激活肝星形細胞異常增生出現(xiàn)炎性改變,最終導(dǎo)致肝組織腫脹變性、增殖性壞死等[1]。目前臨床治療該病多采取抗病毒、改善肝功能、抗纖維化等治療,如恩替卡韋可明顯抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制,以達到改善肝功能、肝纖維化的目的。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn),恩替卡韋聯(lián)合其他藥物治療乙肝后肝硬化具有一定優(yōu)勢[2],但關(guān)于枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊與恩替卡韋聯(lián)合用藥的報道相對較少。鑒于此,本文旨在探究枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋對乙肝后肝硬化患者的臨床治療效果,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年7月—2022年3月收治的102例乙肝后肝硬化患者,按隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組,各51例。對照組:男24例,女27例;年齡(52.78±5.87)歲;病程(5.41±0.87)年;Child-Pugh分級:A級29例,B級12例,C級10例。聯(lián)合組:男26例,女25例;年齡(53.28±6.02)歲;病程(5.69±0.95)年;Child-Pugh分級:A級26例,B級16例,C級9例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準:參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》中乙肝后肝硬化診斷標準[3];Child分級為A～C級;乙肝表面抗原檢測呈陽性。排除標準:近30d內(nèi)接受抗感染、微生態(tài)制劑、抗生素等治療;存在飲酒史、高蛋白飲食史;合并惡性腫瘤、消化道疾病;胃腸手術(shù)史;研究藥物過敏;妊娠期或哺乳期女性;其他原因引起的肝硬化,如酒精性肝硬化、病毒性丙型肝硬化等;嚴重心腦血管疾病;免疫系統(tǒng)疾病;其他感染性疾病。

1.3 治療方法 兩組均給予正常保肝、低蛋白飲食等基礎(chǔ)治療。對照組給予恩替卡韋(北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準字H20193077,規(guī)格:0.5mg)口服治療,0.5mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊(北京韓美藥品有限公司,國藥準字S20030087,規(guī)格:250mg)口服治療,500mg/次,3次/d。兩組均治療3個月。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效。顯效:臨床癥狀、肝功能明顯改善;有效:臨床癥狀、肝功能有所好轉(zhuǎn);無效:臨床癥狀、肝功能未改善或加重。總有效率=顯效率+有效率。(2)比較兩組治療前后肝功能。取空腹靜脈血5ml,離心后保存上清液。經(jīng)全自動深化分析儀(GRT-3002型,濟南格利特科技有限公司)檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)。(3)比較兩組治療前后肝纖維化。采用放射免疫法檢測透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。(4)比較兩組治療前后內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子。采用改良偶氮基質(zhì)顯色法檢測內(nèi)毒素,采用全自動深化分析儀檢測血氨;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素(IL-6)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.718,P=0.017<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能 治療前兩組肝功能指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組ALT、AST、TBIL較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對照組(P<0.05);ALB較治療前有所升高,且觀察組升高幅度大于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能比較

2.3 肝纖維化 治療前兩組肝纖維化指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化比較

2.4 內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子 治療前兩組內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組內(nèi)毒素、血氨、IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子比較

3 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國約有60%以上肝硬化患者是由乙肝病毒感染引發(fā)的,病毒長期存在機體內(nèi)可導(dǎo)致肝細胞出現(xiàn)大量壞死、肝組織發(fā)生纖維化[4],以往臨床治療乙肝后肝硬化主要以抗病毒為主,但長期使用效果不甚理想。恩替卡韋是目前治療乙肝后肝硬化的常用抗病毒藥物,通過調(diào)控三磷酸鹽磷酸化,與乙肝病毒底物競爭結(jié)合,避免底物酶啟動;還能抑制DNA主鏈合成、逆轉(zhuǎn)錄負鏈形成,減少乙肝病毒復(fù)[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn),單純服用恩替卡韋治療乙肝后肝硬化效果不佳,可能是因為乙肝病毒環(huán)狀DNA分子半衰期較長,不能將其徹底清除,易導(dǎo)致乙肝病毒復(fù)制、復(fù)發(fā)[6]。

臨床研究發(fā)現(xiàn),乙肝后肝硬化患者還易發(fā)生腸道菌群紊亂現(xiàn)象,導(dǎo)致一些需氧菌增多、厭氧菌減少及致病菌、內(nèi)毒素移位,使腸黏膜發(fā)生損傷造成肝臟出現(xiàn)不同程度損傷[7]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),微生態(tài)制劑可改善乙肝后肝硬化患者腸道菌群,降低腸黏膜通透性,減少內(nèi)毒素移位,進而減輕肝細胞損傷[8]?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊是微生態(tài)制劑,可抑制致病菌繁殖生長、內(nèi)毒素移位等[9]。本文結(jié)果顯示,治療后觀察組臨床效果治療明顯,肝功能、肝纖維指標均有所改善,并降低內(nèi)毒素、血氨水平,可見,枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋對患者肝功能、肝纖維化、腸道屏障功能優(yōu)于單純服用恩替卡韋,這與趙瑩等[10]研究相似。說明枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊可調(diào)節(jié)腸道菌群微亂,改善腸道屏障功能,降低內(nèi)毒素、血氨水平,從而減輕肝細胞損傷,進一步改善肝功能、肝纖維化指標。

乙肝后肝硬化中肝細胞異?；罨?、腸道菌群紊亂等均可引發(fā)炎癥反應(yīng),大量炎性因子被激活,肝細胞IL-6等因子釋放增加[11-12]。MIF主要是淋巴細胞、巨噬細胞分泌而來,當肝組織受病毒感染后可誘導(dǎo)巨噬細胞分泌白介素細胞因子,進一步激活肝細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[13]。MIP-1α、MIP-1β均為CC家族成員,可通過巨噬細胞、單核細胞等聚集大量炎性因子,誘導(dǎo)肝細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[14]。本文結(jié)果顯示,治療后觀察組血清IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β水平較對照組降低,證明枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋可減輕患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述,枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化患者效果明顯,可改善肝功能、肝纖維化、腸道屏障功能,并降低炎癥因子表達。本研究也有不足之處,只著重觀察乙肝后肝硬化患者肝功能等指標,后續(xù)可將腸道菌群變化納入。