王秀艷 史云芳 孟凡榮 琚 端 馬瑞玉 李雪冰 李曉洲

1 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產科 天津市女性生殖健康與優(yōu)生重點實驗室,天津市 300052;2 天津市肺癌轉移與腫瘤微環(huán)境重點實驗室 天津市肺癌研究所

胎盤生長因子(Placenta growth factor,PLGF)是血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族成員,主要表達于胎盤,次要表達于心臟、肺、甲狀腺和骨等組織[1]。PLGF可促進血管新生和內皮細胞的增殖,并支持滋養(yǎng)層的生長[2],在胎盤形成和胎兒發(fā)育中發(fā)揮重要作用,異常表達會影響胎盤功能,引起不良妊娠及妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生,故對其深入研究對于監(jiān)測胎盤功能、預測胎盤源性相關妊娠疾病有著重要意義。胎盤的異?？蓪е乱幌盗刑ケP源性疾病,近年來發(fā)現(xiàn)胎盤的血管性病變可能促進先兆子癇、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆流產、早產和抗磷脂綜合征等疾病的發(fā)生。本文現(xiàn)對PLGF在這些胎盤源性相關疾病中表達的變化加以概述,以期為這些臨床疾病的預防提供指導意義,避免不良妊娠結局的發(fā)生。

1 PLGF的結構和功能

PLGF是1991年由Maglione等[3]最先從人類胎盤組織中發(fā)現(xiàn)的分泌型二聚體糖蛋白,是由149個氨基酸組成的三維結構。1993年,Maglione等[4]又發(fā)現(xiàn)人類PLGF基因存在于染色體14q24的位置,據(jù)報道它由跨越13.7kb 的七個外顯子組成,編碼4種亞型的PLGF。

PLGF和VEGF可以結合不同的fms樣酪氨酸激酶1 (Fms-like tyrosine kinase 1,Flt-1)受體,共同增強血管生成作用,促進胎盤血管的形成,可溶性fms樣酪氨酸激酶(soluble fms-like tyrosine kinase,sFIt-1)是抗血管生成因子,可損傷血管內皮,通過阻礙PLGF和VEGF與自身受體結合,阻礙血管重塑[5],這種促血管形成和抗血管形成之間的平衡對于維持胎盤功能,促進母嬰健康至關重要。除誘導血管形成外,PLGF還可促進不同組織中內皮細胞的生長、增殖、遷移以及存活,尤其是促進胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞的增殖,抑制其凋亡,促進胎盤良好地生長。

2 PLGF在體內的表達和調節(jié)

PLGF在妊娠期間呈現(xiàn)動態(tài)變化,妊娠前3個月水平較低,15周后開始明顯升高,于28～30周時達高峰,之后顯著下降。

PLGF的表達主要受氧濃度的調節(jié),其濃度與滋養(yǎng)細胞氧分壓呈正相關,增加氧張力可上調足月胎盤絨毛外植體中PLGF的表達,而缺氧會下調足月滋養(yǎng)層絨毛膜癌細胞系 (BeWo)中PLGF和Flt-1的自磷酸化[6]。早期胎盤處于缺氧狀態(tài),隨著妊娠進展,絨毛間隙氧分壓增加,PLGF的濃度也隨之增加。

3 PLGF與胎盤源性疾病

3.1 PLGF與先兆子癇 先兆子癇(Pre-eclampsia,PE)是妊娠特異性疾病,具有發(fā)病早、病情發(fā)展迅速、新生兒出生并發(fā)癥多且存活率低等特點,是導致孕產婦和圍生兒死亡的重要原因之一。目前臨床上主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像結果及實驗室檢查來確診PE,一經(jīng)確診,病情變化迅速,隨時危及孕婦和胎兒的生命,分娩成為目前治療PE唯一的方法。因此,如果在孕婦出現(xiàn)臨床癥狀之前就能有相關的檢測指標,預測疾病的發(fā)生,從而早干預、早治療,對于阻斷PE的進展和延長妊娠時間意義重大。雖然PE在妊娠20周后才會出現(xiàn)高血壓或者蛋白尿,但是子宮螺旋動脈的變化卻早于臨床癥狀的出現(xiàn)[7],病理研究也表明,胎盤是PE發(fā)病機制的核心,隨著研究不斷深入,更加證實了PE與胎盤的密切關系[8],因此可以推測胎盤分泌的PLGF在PE孕婦出現(xiàn)癥狀前就有變化。劉嬌蘭等[9]通過研究得出PLGF單獨預測PE發(fā)生的特異度為71.7%,靈敏度高達100.0%,推測PLGF在妊娠早期(<14周)就可出現(xiàn)異常,此時可單獨用來預測PE的發(fā)生。2004年,Levine等[10]通過對比120對正常對照組和PE組血清中sFlt-1、游離PLGF和游離VEGF水平變化,發(fā)現(xiàn)從妊娠13～16周開始,后來患PE的女性血清中PLGF水平顯著低于對照組,并且在PE患者出現(xiàn)臨床癥狀前約5周,母體血液中的PLGF和sFlt-1同時出現(xiàn)明顯變化。綜上所述,PLGF在預測PE發(fā)病上有一定的臨床意義,尤其是早期PE的預測。

3.2 PLGF與胎兒生長受限 胎兒生長受限(Fetal growth restriction,FGR)是圍生期重要并發(fā)癥之一,圍生兒死亡率是正常新生兒的4～6倍[11],目前普遍認為,FGR的發(fā)生與胎盤缺血缺氧、血管生成障礙等所致的胎盤功能紊亂有密切關系[12-13],胎盤絨毛的正常發(fā)育被破壞,形成合胞結,損害PLGF的促血管生成作用和增強sFlt-1的抗血管生成作用,胎盤血管數(shù)量減少且擴張能力減弱,血流灌注不足,胎盤得不到充足的氧氣及營養(yǎng)物質,最終導致FGR的發(fā)生。相關研究[14]通過對比FGR組和正常妊娠組孕婦血中PLGF和VEGF水平,發(fā)現(xiàn)FGR組的孕婦血中PLGF和VEGF水平明顯低于正常妊娠組,分析可能是由于宮內缺氧導致胎盤功能受損所致。林葉飛等[15]通過比較FGR孕婦和正常妊娠孕婦胎盤中PLGF和sFlt-1的表達變化,發(fā)現(xiàn)FGR組孕婦PLGF表達明顯降低,而sFlt-1的表達明顯升高,且均有統(tǒng)計學意義。因此,可以通過檢測孕婦血中PLGF的濃度來反映胎盤功能,間接評估胎兒宮內生長發(fā)育狀況,避免FGR的發(fā)生。

3.3 PLGF與胎盤早剝 胎盤早剝是一種相對罕見但嚴重的妊娠并發(fā)癥,起病急,進展迅速,如果處理不及時會威脅母嬰健康,因此,及早發(fā)現(xiàn)胎盤早剝并積極給予治療措施,可避免或減輕不良妊娠結局。迄今為止多普勒超聲仍然是臨床診斷胎盤早剝的最主要手段,但超聲檢查的準確性除了受羊水量、胎盤剝離程度、胎盤位置等因素的影響,還受到超聲科醫(yī)生主觀和個人經(jīng)驗的影響,疾病早期容易誤診和漏診[16]。故尋找一種胎盤早剝發(fā)生前穩(wěn)定變化的血清標志物成為亟待解決的問題,對降低胎盤早剝的發(fā)生至關重要。大多數(shù)胎盤早剝的發(fā)生是由于滋養(yǎng)細胞入侵不足,胎盤血管形成減少,胎盤灌注不足,繼發(fā)毛細血管缺血性壞死,血管破裂,血液在胎盤和子宮間形成血腫,導致胎盤剝離,由此可以推測胎盤受損后分泌的PLGF在胎盤早剝孕婦血中濃度降低。Song等[17]檢測了181例單胎妊娠孕婦血清中PLGF的變化,比較分析得出:和正常妊娠孕婦相比較,胎盤早剝組孕婦血清PLGF水平明顯下降 。王春霞等[18]通過實驗證明,發(fā)生胎盤早剝的孕婦血中PLGF的濃度明顯降低,對診斷早期胎盤早剝意義重大,如將PLGF、游離雌三醇聯(lián)合超聲檢測胎盤早剝,其準確度可達到94.86%,特異度達到93.75%,均明顯優(yōu)于超聲單獨檢測。綜上所述,PLGF在發(fā)生胎盤早剝的孕婦血中變化明顯,臨床上可結合超聲檢查或聯(lián)合其他血清學指標來提高胎盤早剝檢出率,避免不良妊娠結局的發(fā)生。

3.4 PLGF與先兆流產 妊娠早期先兆流產的患病率在25%左右,屬于妊娠早期常見并發(fā)癥,其中約50%癥狀加重進展為流產。有學者通過研究表明大約2/3的早期妊娠失敗和胎盤紊亂有關[1],對流產胎盤行病理解剖發(fā)現(xiàn),這些流產的胎盤主要特征是滋養(yǎng)層外殼變薄和破碎,細胞滋養(yǎng)層對子宮內膜的侵襲減少以及螺旋動脈末端的管腔堵塞不完全[19]。目前尚無可靠的指標來預測臨床女性妊娠早期是否出現(xiàn)先兆流產,相關研究[20]證明與正常妊娠對照組和隨后活產的先兆流產組相比,先兆流產并發(fā)隨后流產的母體血清中sFlt-1和PLGF水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),同時相關研究結果還表明,這些分子可用作妊娠6～10周出現(xiàn)先兆流產的女性隨后流產的潛在預測標志物。Daponte等[21]的研究也認為PLGF聯(lián)合sFlt-1在區(qū)分正常妊娠與失敗妊娠(流產和異位妊娠) 的同時,還可以進一步區(qū)分流產和異位妊娠。因此,臨床可通過檢測PLGF的變化預測先兆流產的發(fā)生,避免先兆流產進展為流產。

3.5 PLGF與早產 早產(Preterm labor,PTL)分為自發(fā)性早產和治療性早產,自發(fā)性早產包括未足月分娩發(fā)作和未足月胎膜早破后早產;治療性早產為因妊娠并發(fā)癥而需要提前終止妊娠者,無論單胎妊娠還是雙胎妊娠,超過一半的治療性早產與胎盤缺血性疾病如先兆子癇、胎兒生長受限和胎盤早剝有關[22]。早在1993年,Arias等[23]就報道了約1/3的早產患者存在胎盤血管病變,包括蛻膜層螺旋小動脈的入侵不足,存在不均勻加速成熟的絨毛、多個合胞結和胎盤梗死。綜上所述這些胎盤的改變會下調PLGF的表達,減少胎盤血管的形成,從而影響胎盤對氧氣和營養(yǎng)物質的吸收,導致胎盤缺血缺氧,最終引起胎兒早產。分娩孕周越小,圍生兒預后越差,所以要及早預測早產的發(fā)生,及時干預,盡量延長妊娠至足月,可大大改善圍生兒的預后。上文敘述了PLGF對胎盤缺血性疾病的預測性,因此早產作為這些疾病的妊娠結局,自然和PLGF有密切關系。所以可以推測早產患者PLGF的表達也會減少,因此可以通過檢測孕婦血中PLGF的水平來預測妊娠合并癥患者發(fā)生早產的風險。

3.6 PLGF與抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征(Anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗體引起的非炎癥性自身免疫性疾病,常見的臨床表現(xiàn)有血栓形成、血小板減少和病態(tài)妊娠等,其中以病態(tài)妊娠為主要臨床表現(xiàn)的一類APS稱為產科抗磷脂綜合征(Obstetric antiphospholipid syndrome,OAPS)[24]。OAPS通常表現(xiàn)為先兆子癇、早期復發(fā)性流產、胎兒生長受限、胎盤功能不全、早產和死胎等[25],這些疾病均會使孕婦血中的PLGF濃度明顯降低。此外,診斷APS至少需要一個臨床標準和一個實驗室標準[26],其中實驗室診斷標準要求患者具有中高滴度的抗磷脂抗體至少2次,間隔至少12周,實驗室檢查涉及時間較長,如果等待12周確診后再行治療,孕婦病情可能會加重,所以如果孕婦出現(xiàn)APS的臨床癥狀,結合體內PLGF降低,足以說明胎盤功能不足,可對這類孕婦及時干預,既能避免孕婦APS癥狀的加重,又能避免不良妊娠結局的發(fā)生。目前關于OAPS患者血清中PLGF的變化臨床研究較少,初步的實驗數(shù)據(jù)顯示發(fā)生不良妊娠結局的APS患者早期PLGF相較同孕周孕婦下降,但此結論的可靠性仍需要大量臨床數(shù)據(jù)進行驗證。

4 結論與展望

PLGF主要來源于胎盤,可促進滋養(yǎng)細胞增殖、分化和侵襲,以及增強血管生成作用,促進胎盤血管系統(tǒng)發(fā)育成熟,維持正常妊娠。胎盤血管發(fā)育異常會導致胎盤缺血缺氧,胎兒無法獲取足夠的氧氣和營養(yǎng)物質,導致病理性妊娠。過去幾十年中,各位學者對先兆子癇、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆流產、早產和抗磷脂綜合征的發(fā)病機制有了很好的理解,這些疾病大都是由滋養(yǎng)細胞侵襲不足所致的胎盤缺血引起的,胎盤的這種異常會引起PLGF的變化,并且這種變化會早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此,以后在臨床上可以將PLGF單獨或者聯(lián)合其他血清標志物用于預測以上胎盤源性疾病的發(fā)生,進而可實現(xiàn)早干預,在兼顧母親身體健康的同時適當延長妊娠時間以實現(xiàn)胎兒發(fā)育成熟,避免不良妊娠結局的出現(xiàn)。