孟憲強(qiáng),榮冉,胡瑞華,馬永祥,高令峰

(山東金城醫(yī)藥研究院有限公司,山東 淄博 255300)

硫辛酸(ALA)又名α-硫辛酸,化學(xué)名:1,2- 二硫戊環(huán)-3-戊酸[1]。是一種輔酶,存在于線粒體中。因其獨(dú)特的抗氧化性,能將造成肌膚老化的活性氧成分去除,且兼具水溶性及脂溶性,皮膚易于吸收,普遍應(yīng)用美容養(yǎng)顏抗老化藥物、護(hù)膚品和保健品中[2]。此外,它對肝病、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、急性梗死[3]等疾病也具有很好的治療效果。由于硫辛酸在人體內(nèi)含量極低,且會隨著年齡的增長含量會逐漸減少,人們可以從體外攝取硫辛酸來維持自身的需要。土豆、菠菜等蔬菜及肝臟(雞肝臟最為豐富)等肉類雖然含有豐富的硫辛酸,但30 g的菠菜也只有0.005 mg的硫辛酸,含量極低。因此,人們必須通過化學(xué)合成的方法來得到更多所需的硫辛酸。

Subhash P. Chavan[4]等人采用對甲苯磺酰腙為原料,經(jīng)過四步反應(yīng)生成硫辛酸(圖1)。該反應(yīng)步驟簡潔且總反應(yīng)產(chǎn)率為30%,但是原料價格昂貴,若自制原料,反應(yīng)需要多步完成,更為繁瑣,不利于工藝化生產(chǎn)。

圖1 以對甲苯磺酰腙為原料制備硫辛酸的合成工藝

Maitreyee Bezbarua[5]等人以2-硝基環(huán)己酮為原料,經(jīng)五步反應(yīng)生成硫辛酸(圖2)。該反應(yīng)步驟簡單且反應(yīng)過程中使用比較先進(jìn)的微生物酵母作催化劑,屬于綠色合成工藝,但反應(yīng)要在-30 ℃中進(jìn)行,且收率在18%,收率較低。

圖2 以2-硝基環(huán)己酮為原料制備硫辛酸的合成工藝

Donald S. Acker[6]等人采用己二酸單酯為原料,經(jīng)過?；?、加成、還原、環(huán)合等七步反應(yīng)生成硫辛酸(圖3)。該反應(yīng)在環(huán)合時使用二硫化鈉作為硫源,有聚合副產(chǎn)物生成,使產(chǎn)品收率純度降低,產(chǎn)品質(zhì)量下降。

Guenes G[7]等人以芳香化物茴香醚為原料,經(jīng)加成、還原、氧化等五步反應(yīng)生成硫辛酸(圖4)。該合成工藝中的步驟需要在-60 ℃環(huán)境中反應(yīng),反應(yīng)條件苛刻,且反應(yīng)中需要丁基鋰、鈉和液氮,操作復(fù)雜,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 以茴香醚為原料制備硫辛酸的合成工藝

因此,現(xiàn)在研究開發(fā)一種既簡單可行,又安全環(huán)保的綠色合成技術(shù),以滿足市場需求。本文針對現(xiàn)有技術(shù)中存在反應(yīng)條件苛刻,使用易燃易爆的物質(zhì)參與反應(yīng)或者使用造成的后處理困難的原料等問題,采用6,8-二氯辛酸乙酯為原料,在氫碘酸的作用下與硫脲發(fā)生巰基化反應(yīng),生成異硫脲鹽,經(jīng)過水解生成6,8-二巰基辛酸;6,8-二巰基辛酸磺化成環(huán),生成硫辛酸。本文重點(diǎn)探討6,8-二巰基辛酸生成硫辛酸時所用催化劑的種類、用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等四個方面,最終確定最佳的工藝條件。

1 實驗部分

1.1 主要試劑藥品

6,8-二氯辛酸乙酯(ALA)(含量≥97%),昆山晟安生物科技有限公司;氫碘酸(含量≥52%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司;硫脲(含量≥99%),山東富甲化工有限公司;石墨烯,江蘇先豐納米材料科技有限公司;六水合氯化鐵,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;氯化鐵,北京百靈威科技有限公司;氯化銅,氯化鋅,河南億豐化學(xué)有限公司;過氧化氫,杭州名鑫雙氧水有限公司;二氧化錳,湖南青沖新材料股份有限公司。

1.2 主要儀器

液相色譜儀(1220 Infinity II) ,安捷倫;核磁共振儀(AVANCE NEO 600 M),德國布魯克;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-52AA),上海亞榮;循環(huán)水式多用真空泵( SHZ-95) 型,予華;精密增力電動攪拌器(JJ-1),博納科技。

1.3 合成方法

以6,8-二氯辛酸乙酯為原料,與硫脲反應(yīng)發(fā)生巰基化反應(yīng),生成異硫脲鹽,然后水解生成6,8-二巰基辛酸;6,8-二巰基辛酸被氧化成環(huán),生成目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸。反應(yīng)方程式如圖5。

圖5 以6,8-二氯辛酸乙酯為原料制備硫辛酸的合成工藝

1.4 檢測方法

液相色譜(HPLC)分析條件: Diamonsil C18色譜柱,4.6 mm×250 mm,5 μm;V(磷酸鹽)∶V(乙腈)=70∶30,流速:1 mL/min,柱溫30 ℃,吸光度215 nm。磷酸鹽配制方法:在1 L超純水中加入0.32 g磷酸二氫鉀和九滴磷酸,超聲分散并用0.45 μm微孔濾膜過濾。

1.5 合成工藝

將6,8-二氯辛酸乙酯(10 g),硫脲(26.4 g),氫碘酸(72.5 g)加入250 mL的三口燒瓶中,升溫攪拌90 ℃反應(yīng)10 h,降溫至50 ℃,加入氫氧化鈉水溶液,攪拌4 h反應(yīng)。反應(yīng)完畢,待反應(yīng)液冷卻,用2 mol/L鹽酸溶液調(diào)至酸性,并用100 mL氯仿萃取三次。有機(jī)相減壓旋蒸,得6,8-二巰基辛酸。

將6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、催化劑(0.5 g)、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL)加入300 mL三口瓶中,通入氧氣,加熱攪拌60 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至10 ℃,滴加2 mol/L濃鹽酸至pH值=1,抽濾,干燥,得目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸,環(huán)化收率為97.2%,純度為98.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑種類對環(huán)合反應(yīng)的影響

探究不同催化劑對環(huán)合反應(yīng)的影響,經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)催化劑的使用能加快反應(yīng)進(jìn)程,催化劑的選擇至關(guān)重要,因此,首先對催化劑種類進(jìn)行選擇。

鐵鹽石墨烯合成步驟:稱取氧化石墨烯于超純水中超聲分散后,將其與六水合氯化鐵水溶液混合后室溫攪拌,向混合物中滴加水合肼溶液,30 ℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,進(jìn)行離心,離心后得到的固體材料放入管式爐中450 ℃煅燒;冷卻后,用水、乙醇各洗滌材料三次,干燥后得到鐵石墨烯復(fù)合材料。

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、氧化劑0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱攪拌60 ℃反應(yīng)5 h,對不同催化劑在環(huán)合反應(yīng)中進(jìn)行對比研究,實驗結(jié)果見表1。

表1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

由表1 可知,6,8-二巰基辛酸環(huán)合生成目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸時,催化劑催化性能最好的是鐵石墨烯復(fù)合材料,而且催化劑可重復(fù)利用,有很好的經(jīng)濟(jì)效益;其次是FeCl3,而CuCl2、ZnCl2和H2O2的催化性能差別不大,MnO2的選擇性和轉(zhuǎn)化率最不理想,結(jié)合生產(chǎn)成本和經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)選鐵石墨烯復(fù)合材料作為磺化環(huán)合反應(yīng)的催化劑。

2.2 反應(yīng)溫度對環(huán)合反應(yīng)的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復(fù)合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱攪拌,反應(yīng)5 h,對不同溫度下的反應(yīng)結(jié)果對比研究,實驗結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對磺化環(huán)合反應(yīng)的影響

由表2 可知,6,8-二巰基辛酸環(huán)合生成目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸時,隨著反應(yīng)溫度的升高,目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸的純度和收率有所提高,但當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到60 ℃后,再繼續(xù)提高溫度后,硫辛酸的純度和收率都緩慢下降,因此6,8-二巰基辛酸環(huán)合反應(yīng)的最佳溫度為60 ℃。

2.3 反應(yīng)時間對環(huán)合反應(yīng)的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復(fù)合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱60 ℃攪拌反應(yīng),對不同反應(yīng)時間下的結(jié)果對比研究,實驗結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對環(huán)合反應(yīng)的影響

由表3可知,隨著反應(yīng)的進(jìn)行,硫辛酸的含量逐漸增加,反應(yīng)到5 h時,原料殘留已經(jīng)很少,且硫辛酸的收率達(dá)到95.4%,繼續(xù)延長反應(yīng)時間,目標(biāo)產(chǎn)物的含量減少,反應(yīng)超過6 h 后,硫辛酸的含量下降明顯,故最佳環(huán)合反應(yīng)時間為5 h。

2.4 催化劑的用量對環(huán)合反應(yīng)的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復(fù)合材料、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱60 ℃攪拌5 h反應(yīng),通過改變鐵石墨烯催化劑的用量來研究鐵石墨烯用量對該反應(yīng)的影響情況,其實驗結(jié)果見表4。

由表4可知,隨著催化劑用量的增加反應(yīng)速度越來越快,當(dāng)催化劑用量為0.5 g時,目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸的純度和收率均達(dá)到最佳值,再增加催化劑的用量其反應(yīng)的變化不大,故該投料量下催化劑鐵石墨烯的最佳用量為0.05 g。

3 結(jié)論

以6,8-二巰基辛酸為原料,以鐵石墨烯復(fù)合材料為催化劑,催化劑鐵石墨烯復(fù)合材料的用量為6,8-二巰基辛酸投入量的1%,最佳反應(yīng)溫度為60 ℃,最佳反應(yīng)時間為5 h,此條件下目標(biāo)產(chǎn)物硫辛酸的純度達(dá)98.5%,收率在97.2%,且催化劑鐵石墨烯復(fù)合材料可循環(huán)使用,實現(xiàn)綠色合成目標(biāo)。