魏永強(qiáng) 高瞻 曾凡雄 邵魁卿 丁家森 李奇 李丁

前列腺癌(prostate cancer,PCa)在我國(guó)男性泌尿系統(tǒng)疾病中發(fā)病率最高[1-3],其發(fā)生與雄激素水平密切相關(guān)。研究顯示,有68%的前列腺癌患者初診時(shí)已處于中晚期,且確診時(shí)有54%的患者已存在轉(zhuǎn)移[4]。雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方案[5],但治療后由于雄激素缺乏引起的一系列代謝并發(fā)癥[6],如疲乏[7]、性欲減退、勃起功能障礙[8]、肥胖、糖尿病[9]、骨質(zhì)疏松[10]、代謝異常[11]、認(rèn)知功能障礙[12]、心血管疾病[13]等,對(duì)患者生存期和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。中醫(yī)藥在治療代謝并發(fā)癥方面療效確切,可有效改善患者生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)家多從腎論治或兩兩臟腑論治,尚未有從五臟整體辨治代謝并發(fā)癥的論述。本文基于國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授提出的“五臟相關(guān)”理論,創(chuàng)新性地從“五臟相關(guān)”的角度闡釋前列腺癌雄激素剝奪治療(prostate cancer-androgen deprivation therapy,PCa-ADT)后代謝并發(fā)癥的病因病機(jī),分析臟腑間的相互關(guān)聯(lián)在疾病變化進(jìn)展中的相互影響,探討從五臟辨證治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥,為臨床遣方用藥提供借鑒與參考。

1 從“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥具有可行性

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥的現(xiàn)況與問(wèn)題

前列腺癌患者經(jīng)雄激素剝奪治療后睪酮達(dá)到去勢(shì)水平,患者性欲減退、勃起功能障礙、睪丸縮小變軟、第二性征減退,進(jìn)而引起疲乏、肥胖、血脂異常、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等一系列的代謝并發(fā)癥,代謝并發(fā)癥的發(fā)生致使前列腺癌患者的死亡率逐漸升高,成為前列腺癌患者死亡的主要原因之一。目前臨床常用的間歇性藥物去勢(shì)方法可顯著降低持續(xù)性藥物去勢(shì)治療所帶來(lái)的一系列代謝并發(fā)癥,但對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者來(lái)說(shuō),經(jīng)間歇性藥物去勢(shì)治療的患者生存率相對(duì)較低。因此,如何在維持去勢(shì)水平和保證患者預(yù)后質(zhì)量的情況下,緩解PCa-ADT代謝并發(fā)癥成為亟待解決的問(wèn)題。

1.2 “五臟相關(guān)”理論指導(dǎo)中醫(yī)辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥

PCa-ADT代謝并發(fā)癥主要以虛證表現(xiàn)為主,涉及臟腑較多,而治療虛證是中醫(yī)藥方法治療的優(yōu)勢(shì)所在。鄧鐵濤教授基于傳統(tǒng)中醫(yī)五行學(xué)說(shuō),將藏象、陰陽(yáng)、五行、氣血、經(jīng)脈等學(xué)說(shuō)融會(huì)貫通提出的“五臟相關(guān)”理論在治療涉及多臟腑的疑難雜癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),如在治療冠心病、高血壓、重癥肌無(wú)力等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常見(jiàn)的疑難危重病方面也取得了較好療效[14-15]。PCa-ADT代謝并發(fā)癥涉及較多臟腑,且臟腑虛損嚴(yán)重,各臟腑之間生理相關(guān)、病理相及,關(guān)系緊密,病程遷延?！端貑?wèn)·玉機(jī)真臟論篇》載:“五臟相通,移皆有次?！惫士梢曰凇拔迮K相關(guān)”理論,使用中醫(yī)藥方法從五臟論治PCa-ADT代謝并發(fā)癥。

2 PCa-ADT代謝并發(fā)癥病位復(fù)雜,辨證當(dāng)考慮五臟相關(guān)

2.1 脾腎為PCa-ADT代謝并發(fā)癥的基本病位

前列腺癌患者在雄激素剝奪治療后腎精虧耗,傳統(tǒng)的補(bǔ)腎壯陽(yáng)法易導(dǎo)致睪酮水平升高[16],從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。為減輕補(bǔ)腎陽(yáng)中藥對(duì)前列腺癌的影響,有學(xué)者提出以補(bǔ)脾之法代替補(bǔ)腎[17],認(rèn)為脾胃是后天營(yíng)養(yǎng)供給之源,補(bǔ)脾比補(bǔ)腎更加重要,補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾。前列腺癌雄激素剝奪治療后患者不僅可出現(xiàn)疲乏、納差、肥胖等脾虛的癥狀,同時(shí)還有腰膝酸軟、睡眠不佳、潮熱盜汗等腎陰虛的主要表現(xiàn),故有學(xué)者提出脾腎雙補(bǔ)以控制腫瘤進(jìn)展[18]。前列腺癌雄激素剝奪治療后患者腎精虧虛,遷延難愈,傳變于其他臟腑,以致五臟虛損,進(jìn)而引發(fā)機(jī)體代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及心血管疾病等一系列涉及多個(gè)臟腑的并發(fā)癥,在臨證時(shí)尚有脾腎臟腑之外的癥狀表現(xiàn)。

2.2 五臟為PCa-ADT代謝并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)病位

結(jié)合“五臟相關(guān)”理論,把握五臟之間生理和病理的聯(lián)系,雄激素剝奪治療后天癸衰竭、腎精虧虛,隨著病情的進(jìn)展,可以由此而影響到其他臟腑功能?；颊呓?jīng)雄激素剝奪治療后久病及脾,脾失運(yùn)化,加之思慮過(guò)度,憂(yōu)思不解,思慮傷脾,以致脾腎虧虛,表現(xiàn)出倦怠乏力、潮熱盜汗、食少便溏等癥狀;又因精血同源,精虧則血耗,患者若精血不足,以致肝腎虧虛,可有頭暈耳鳴、多夢(mèng)易醒、腰酸疲乏等表現(xiàn),引發(fā)機(jī)體代謝功能異常;或因心腎不交,陰陽(yáng)失衡,患者可有眩暈耳鳴、健忘癡呆等表現(xiàn),引發(fā)認(rèn)知功能障礙以及心腦血管疾病;若子病及母,即腎病及肺,則肺腎兩虛,攝納失常,患者可有氣短、自汗、畏寒肢冷,或見(jiàn)浮腫等臨床表現(xiàn),進(jìn)而引發(fā)水液代謝異常等多種并發(fā)癥。從五臟論治,可彌補(bǔ)單一臟腑辨證的局限性與脾腎論治的不足,有助于豐富PCa-ADT代謝并發(fā)癥的治療策略,進(jìn)而提高患者預(yù)后質(zhì)量?！督饏T要略》曰:“五臟病各有得者愈,五臟病各有所惡,各隨其不喜者為病?！比羧梭w正氣充盛,五臟營(yíng)衛(wèi)氣血調(diào)和通暢,則人能安和,故會(huì)心五行之理,可通曉臟腑傳遍,以治未病。

3 PCa-ADT代謝并發(fā)癥本虛標(biāo)實(shí),論治當(dāng)調(diào)理五臟虛實(shí)

3.1 腎精虧虛是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)

PCa-ADT代謝并發(fā)癥雖然在中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有相關(guān)記載,但根據(jù)證候表現(xiàn),可將其歸屬于“虛勞”“癃閉”“陽(yáng)痿”等病證范疇,其病因主要為醫(yī)藥導(dǎo)致的臟腑功能失司、氣血津液失常,從而出現(xiàn)以腎精虧虛為主的虛性勞損,為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之病證。本虛主要體現(xiàn)在腎虛。一方面,前列腺癌患者以中老年男性發(fā)病居多,男子七八,年老體弱,天癸衰竭,腎衰精少;另一方面,經(jīng)長(zhǎng)期雄激素剝奪治療后,睪酮達(dá)到去勢(shì)水平,腎精虧耗至極,患者出現(xiàn)腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、夜尿增多、失眠、耳鳴等癥狀,而精不養(yǎng)髓,髓不充骨,亦常出現(xiàn)骨痛、腰痛等臨床表現(xiàn)。故論治須以腎精虧虛的病機(jī)為本,考慮臟腑間的聯(lián)系,正如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰:“治病必求于本?！?/p>

3.2 痰、濕、熱、瘀是發(fā)病的病理因素

前列腺癌雄激素剝奪治療后臟腑虛損、功能失調(diào),產(chǎn)生以痰、濕、熱、瘀為主的內(nèi)生之毒?；蛞蚰I虛水泛,腎氣不化,水反侮土,致脾失健運(yùn),礙脾運(yùn)化,水谷津液無(wú)以輸布,釀濕生痰,痰濕郁久化熱,而生濕熱之邪,氣血精微無(wú)從化生,血虧氣少,氣無(wú)以行血攝血,而助瘀血熱毒;或因腎氣虛弱,上累肺臟,致肺氣虛衰,肺失宣降,氣行失司,氣之升降出入失調(diào),水之布散通調(diào)失常,終致肺腎兩虛,廢氣濁液聚而生痰,痰邪凝滯,繼而化濕;或因腎精虧耗,母病及子,肝失疏泄,氣機(jī)失調(diào),郁而久之則化熱,而肝血不藏,攝血無(wú)力,血出久之則化瘀;或因久病傷陰,腎陰不足,心火失濟(jì),以致腎水虧于下,心火熾于上,心腎不交,陰陽(yáng)失衡,心火亢盛,助生火熱之毒,陰液失于濡養(yǎng),熱毒煉液生痰,痰阻血脈而瘀。故論治當(dāng)把握五臟間功能聯(lián)系,調(diào)理臟腑虛實(shí),扶正氣祛邪毒。

4 從“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的具體思路與運(yùn)用

4.1 腎虛為本,培元固本調(diào)陰陽(yáng)

腎乃先天之本,陰陽(yáng)之根本也,可藏臟腑之精,以濡養(yǎng)五臟六腑、滋潤(rùn)形體官竅。精化為氣,助生長(zhǎng)發(fā)育、氣血運(yùn)行,精充則氣旺,可使機(jī)體強(qiáng)盛、抵御外邪侵犯,反之,精虧則氣衰。前列腺癌病位在腎與精室,發(fā)病后腎精虧虛,腎氣衰減,雄激素剝奪治療后,腎精虧耗,天癸漸至竭盡,此時(shí)患者腎虛否極,法當(dāng)補(bǔ)腎,填精固本,以護(hù)正氣。然現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,以淫羊藿、肉蓯蓉等溫補(bǔ)腎陽(yáng)的補(bǔ)腎壯陽(yáng)之法,存在激素樣作用,會(huì)促進(jìn)睪酮生成,提高睪酮水平,致使前列腺癌病情惡化。《景岳全書(shū)·新方八略引》曰:“善補(bǔ)陽(yáng)者,必于陰中求陽(yáng),則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮?！惫蕿楸苊庋a(bǔ)陽(yáng)藥物促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,治療時(shí)應(yīng)當(dāng)注意忌用或者慎用補(bǔ)腎壯陽(yáng)之品,遣方用藥可從滋補(bǔ)腎陰出發(fā),扶正祛邪。

研究發(fā)現(xiàn),采用滋補(bǔ)腎陰之藥加減組成的補(bǔ)腎頤年方可確切改善晚期列腺癌雄激素剝奪治療后患者的臨床癥狀,明顯調(diào)節(jié)血清睪酮和前列腺特異抗原水平[19];另有研究顯示,以枸杞子、熟地黃、山茱萸等藥物組成的益腎通癃湯,不僅能維持雄激素剝奪治療降低前列腺特異抗原的臨床療效,還能明顯減輕雄激素剝奪治療所帶來(lái)的不良反應(yīng),從而提高患者的生活質(zhì)量[20]。因此,治療PCa-ADT代謝并發(fā)癥可從腎精虧虛的病機(jī)出發(fā),滋陰補(bǔ)腎,固本培元。

4.2 脾腎同調(diào),脾胃壯則五臟安

脾胃居中焦,脾升胃降共為氣機(jī)升降之樞紐,水谷入于脾胃,灑陳于六腑而氣至,和調(diào)于五臟而血生,是故曰脾胃乃后天之本、氣血生化之源,脾胃衰則致百病生。鄧鐵濤教授提出“五臟相關(guān)、脾統(tǒng)四臟”的觀點(diǎn),旨在強(qiáng)調(diào)健脾養(yǎng)胃是治病之本,調(diào)護(hù)脾胃為遣方之要,故當(dāng)治脾胃以安五臟。“五臟者,皆稟氣于胃,胃者,五臟之本也。”男子知命之年,前列腺癌發(fā)病率顯著上升,此時(shí)男性機(jī)體腎氣漸衰,發(fā)墮齒槁,面焦鬢白,陽(yáng)氣衰竭于上,脾胃虛弱,氣血生化乏源?；颊咴诮?jīng)過(guò)長(zhǎng)期雄激素剝奪治療后脾氣虛弱,運(yùn)化失司,易生痰濕水飲,痰濕阻滯下焦,可致血瘀,痰瘀郁久化熱,熱毒積聚,正虛邪實(shí),影響其他臟腑功能。脾胃一虛,四臟皆無(wú)生氣,故疾病日久,氣機(jī)失調(diào),五臟不足,當(dāng)求之于胃。氣得上下,五臟安定,血脈和利,精神乃治。

脾腎精氣互生,先后天互相資養(yǎng),脾胃既壯則榮衛(wèi)即旺,水谷津液運(yùn)行通暢,而后精氣生氣血充,維持臟腑功能正常。朱震亨云:“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾,脾得溫則化而食味進(jìn),下雖暫虛,亦可少回。”故精不足則補(bǔ)之以味,飲食既入,方可保精養(yǎng)血,治療可以山藥、黨參、黃芪、白術(shù)等健脾益氣之品以補(bǔ)后天之本。李小江等[21]研究表明,健脾利濕化瘀法可以改善雄激素剝奪治療后患者的體能,降低前列腺特異抗原、穩(wěn)定血清睪酮,緩解雄激素剝奪后的不良反應(yīng)。

4.3 肝腎同調(diào),肝血旺則腎精充

肝主藏血,腎主藏精,肝腎同居下焦,精血同源,陰陽(yáng)互補(bǔ)。“氣不耗,歸精于腎而為精,精不泄,歸精于肝而化清血?！备螢橐夷?其源從癸,水涵則木榮,精充則血旺;水虧則木枯,精虧則血虛?！秲?nèi)外傷辨惑論》云:“腎主骨,為寒;肝主筋,為風(fēng)。自古腎肝之病同一治,以其遞相維持也?！鼻傲邢侔┗颊吣I氣衰微,肝血虧耗,長(zhǎng)時(shí)間雄激素剝奪治療后腎精虛損,肝精不足,而致肝腎虧虛,表現(xiàn)出肢體乏力不靈活、腰酸背痛等臨床癥狀,故宜補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、肝腎同調(diào),治療可加枸杞子、女貞子、山茱萸等滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)血補(bǔ)髓。研究證實(shí),以清熱疏肝、滋補(bǔ)肝腎為法,用加味滋水清肝飲加減治療可以有效改善患者的臨床癥狀,同時(shí)血清前列腺特異抗原也有一定水平的下降[22]。另一項(xiàng)研究表明,以補(bǔ)益肝腎、疏肝解郁為法組方治療,治療后中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征評(píng)分與治療前有明顯差異,且副作用較少[23]。

4.4 心腎同調(diào),心神安則精氣暢

腎無(wú)心火則水寒,心無(wú)腎水則火炙,心火下降,腎水上濟(jì),水火既濟(jì),陰陽(yáng)乃和?！陡裰掠嗾摗吩?“人之有生……水能升而火能降,一升一降,無(wú)有窮矣,故生意存也?！惫十?dāng)調(diào)和陰陽(yáng),此為一。心藏神,神全以益精;腎藏精,積精以全神。精可化氣生神,而神則統(tǒng)馭精氣,心神腎精相互為用,神安則精固氣暢,神蕩則精失氣衰,故當(dāng)協(xié)調(diào)心腎,此為二。前列腺癌患者經(jīng)雄激素剝奪治療后腎精虧虛,氣行無(wú)力,毒邪積聚,血行澀滯,心腎失交,陰陽(yáng)失調(diào),精虧神逸,精虧則神疲,精亡則神散,此時(shí)易引發(fā)認(rèn)知功能障礙及心腦血管疾病,病情嚴(yán)重者甚則危及生命?！镀嫘Я挤健吩?“水之始起也。未嘗不自心腎而作。”若患者腎陰不足,心火亢盛,心腎不交,陰陽(yáng)失衡,治療可加知母、黃柏、熟地黃等滋陰清熱、交通心腎;若患者痰濕內(nèi)蘊(yùn)、瘀血內(nèi)阻、脈絡(luò)不暢,有心胸疼痛等臨床表現(xiàn),治療可加赤芍、當(dāng)歸、牛膝等活血通脈、行氣逐瘀。研究結(jié)果顯示,以自擬通瘀方溫陽(yáng)通脈、行氣破瘀、通補(bǔ)兼施,能夠確切改善患者的生活質(zhì)量,有效地預(yù)防前列腺癌雄激素剝奪治療后并發(fā)心腦血管疾病[24]。

4.5 肺腎同調(diào),腎水足則肺氣清

肺為水之上源,肺氣不降,則水道不通;腎為水之下源,腎氣不升,則關(guān)門(mén)不利。肺屬金,腎屬水,系母子之臟,二者陰陽(yáng)互資,呼吸相應(yīng),金水相生,共同調(diào)節(jié)人體呼吸與水液代謝。《類(lèi)證治裁》:“肺為氣之主,腎為氣之根……陰陽(yáng)相交,呼吸乃和。”雄激素剝奪日久,耗氣傷精,腎虛精虧,子病及母,津枯肺燥,肺氣失司,代謝失常,表現(xiàn)出氣短乏力、自汗盜汗、骨蒸潮熱、低熱汗出,甚則下肢浮腫等臨床癥狀,故治療當(dāng)以金水相生為法肺腎同治,腎水充足,則長(zhǎng)保肺氣清寧。治療可加北沙參、南沙參養(yǎng)陰清肺、補(bǔ)肺益氣;或加天冬、麥冬,養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清肺生津;或加青蒿、鱉甲、牡丹皮等養(yǎng)陰透熱、清解虛熱;或加五味子、浮小麥、糯稻根等固表止汗。研究表明,采用金水相生法組方治療,能夠延緩腫瘤進(jìn)展,有助于提高患者生活質(zhì)量,還可預(yù)防PCa-ADT代謝并發(fā)癥的發(fā)生[25]。

5 結(jié)語(yǔ)

雄激素剝奪治療是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基本手段,但達(dá)到去勢(shì)水平后,患者腎精虧耗,臟腑氣血陰陽(yáng)失和,以致機(jī)體功能日益減退?！端貑?wèn)·至真要大論篇》曰:“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之,以平為期?！被凇拔迮K相關(guān)”理論辨證論治PCa-ADT代謝并發(fā)癥,結(jié)合患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查,審時(shí)度勢(shì),預(yù)防調(diào)攝,可以提升患者機(jī)體正氣,穩(wěn)固腫瘤病灶,延緩病情傳變,控制病勢(shì)進(jìn)展,防止病灶轉(zhuǎn)移。可見(jiàn),中醫(yī)藥的整體觀念與辨證施治優(yōu)勢(shì)顯著。探究“五臟相關(guān)”理論指導(dǎo)臨床運(yùn)用具有較高的價(jià)值,目前基于此理論指導(dǎo)下運(yùn)用相關(guān)方藥辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的臨床小樣本研究已顯示本治療方案有較好的療效,未來(lái)可進(jìn)一步開(kāi)展多中心大樣本研究,并運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段不斷豐富“五臟相關(guān)”辨治PCa-ADT代謝并發(fā)癥的中醫(yī)理論內(nèi)涵,以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。