柯菁菁 閆超 董愛金

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP),是由一種或幾種病因?qū)е碌囊认僮陨硐l(fā)水腫、出血乃至于壞死等炎性方面損傷的急腹癥,且可能伴隨多種危重并發(fā)癥[1]。AP的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療主要包括禁食、抑酸、抑酶、胃腸減壓、補(bǔ)液、預(yù)防感染、鎮(zhèn)痛等[2]。大承氣湯由大黃、厚樸、枳實(shí)和芒硝4味藥物構(gòu)成,多數(shù)治療AP的中藥方劑均是以大承氣湯為基礎(chǔ)加減藥物化裁而來,如柴芩承氣湯、清胰湯、大黃牡丹湯、通腑泄熱湯等[3]。大承氣湯提取出的有效成分中,大黃素、厚樸酚、大黃酸、兒茶素是輔助治療AP的主要有效單體。大承氣湯通過多靶點(diǎn)途徑起效,能夠做到在治療過程中根據(jù)不同AP患者的癥狀及時(shí)調(diào)整用藥,減少并發(fā)癥,降低致死率[4-6]。因此,大承氣湯干預(yù)治療AP有其獨(dú)特的優(yōu)勢。本文梳理了近年來大承氣湯治療AP機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為其機(jī)制主要為調(diào)控炎性因子及相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡、修復(fù)腸道黏膜屏障、緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)控胰腺細(xì)胞鈣超載等方面,本文對以上主要作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié),以期為大承氣湯在臨床應(yīng)用上提供一定的參考。

1 調(diào)控炎性因子及相關(guān)信號(hào)通路

炎癥損傷是AP對機(jī)體最直接的損傷方式,大承氣湯通過直接或調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路來抑制促炎因子以及促進(jìn)抗炎因子表達(dá)的方式,緩解胰腺組織炎癥的相關(guān)癥狀,提高治療AP的療效。

1.1 調(diào)控炎性因子

促炎因子和抗炎因子之間互相關(guān)聯(lián)又互相拮抗,維持動(dòng)態(tài)平衡并形成機(jī)體的炎癥調(diào)控系統(tǒng)。據(jù)相關(guān)研究顯示:在AP病程中,胰腺細(xì)胞會(huì)使核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa, NF-κB)等信號(hào)通路高度活化,大量分泌白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8, IL-8)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、趨化因子(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)等促炎因子和抑制白細(xì)胞介素10(interleukin 10, IL-10)、白細(xì)胞介素4(interleukin 4, IL-4)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等抗炎因子的分泌;多種炎性因子共同作用從而誘發(fā)炎癥反應(yīng),致使患者免疫應(yīng)答失控,大量炎性因子進(jìn)入血液循環(huán),導(dǎo)致身體發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MOF),甚至可令患者死亡[7]。

IL-1β主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是重要的炎性介質(zhì)之一,具有致熱和誘導(dǎo)炎癥的作用[8]。IL-1β作為一種關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子,參與多種自身免疫性炎癥反應(yīng)和多種細(xì)胞活動(dòng),通過多種下游機(jī)制協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。IL-1β還參與IL-6和TNF-α分泌的調(diào)節(jié)過程,產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)鏈[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),大承氣湯通過降低促炎因子IL-1β、TNF-α等的分泌,促進(jìn)IL-4、IL-10等抗炎因子產(chǎn)生,調(diào)整促炎因子和抗炎因子的動(dòng)態(tài)平衡而減輕 AP 引起的各組織損傷[10]。

IL-6是參與AP炎癥反應(yīng)的主要促炎因子之一,在 IL-1和TNF-α等因素刺激下由單核—巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生,參與急性期炎性反應(yīng),IL-6表達(dá)水平過高會(huì)引起胰腺組織和全身器官組織損傷。有報(bào)道顯示,AP患者血清IL-6水平明顯高于健康個(gè)體,是衡量AP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[11]。張明敏等[12]大鼠實(shí)驗(yàn)表明,大承氣湯減少了巨噬細(xì)胞釋放IL-6,阻斷了炎性因子的級聯(lián)效應(yīng),降低胰腺組織的炎性反應(yīng),起到減輕AP癥狀的效果。

IL-8是T淋巴細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子,IL-8通過結(jié)合趨化因子受體白細(xì)胞介素-8受體α(interleukin-8 receptor α, IL8Rα)和白細(xì)胞介素-8受體β(interleukin-8 receptor β , IL8Rβ)而激活中性粒細(xì)胞,在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的胰腺組織損傷中起重要作用。有關(guān)報(bào)道顯示IL-8參與了胰腺炎的發(fā)病機(jī)制,AP的嚴(yán)重程度與IL-8的大量分泌密切相關(guān)[13]。呂冠華等[14]指出,采用大承氣湯治療的大鼠胰腺炎癥反應(yīng)均較輕,大承氣湯可以拮抗IL-8等主要促炎因子的生成,緩解AP病情。

TNF-α主要由活化的單核—巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,能夠介導(dǎo)胰腺局部和全身性反應(yīng),隨著TNF-α產(chǎn)生增多,AP病情逐步加重。在AP病程中,TNF-α是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子,當(dāng)血液中TNF-α濃度過高會(huì)激發(fā)該炎性因子自身活性,誘發(fā)和促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,成為炎癥反應(yīng)的扳機(jī),引發(fā)炎癥瀑布放大效應(yīng),對機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。王艻等[15]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),大承氣湯可顯著減少機(jī)體中TNF-α、IL-6等促炎因子的水平,通過抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)來減輕AP對各器官造成的損傷。

IL-10是由單核—巨噬細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和Th1細(xì)胞等活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的,IL-10的主要功能是釋放免疫介質(zhì)并傳遞抗原,通過阻斷促炎因子、趨化因子等的基因編碼起到抗炎效果,是公認(rèn)的強(qiáng)效抗炎因子。有報(bào)道顯示,IL-10表達(dá)水平與AP大鼠的炎癥嚴(yán)重程度及胰腺組織病理學(xué)評分呈正相關(guān),AP發(fā)生時(shí)機(jī)體會(huì)分泌IL-10以拮抗IL-1β的分泌,抑制多種炎性反應(yīng),維持促炎—抗炎因子動(dòng)態(tài)平衡,同時(shí)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,緩解過度免疫反應(yīng)造成的損傷[16]。曾能壯[17]指出,加味承氣湯能顯著提高IL-10表達(dá)水平,降低促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6等的分泌,抑制胰腺病理損傷,加速AP的治愈。

1.2 調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路

1.2.1 Toll樣受體(toll-like receptor,TLR)/核因子-κB(nuclear factor, NF-κB)信號(hào)通路 NF-κB是炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵因子之一,在胰腺中主要由P50/P65兩個(gè)異源二聚體組成。當(dāng)受到AP炎性刺激后,壞死的胰腺腺泡釋放高遷移率族蛋白(HMGB1),HMGB1通過激活TLR4受體后誘導(dǎo)髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88, MYD88)激活,引起人核因子κB抑制蛋白α磷酸化并激活NF-κB,游離的P50/P65二聚體異位至細(xì)胞核與DNA結(jié)合參與基因轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-1β等多種炎性子分泌,抑制抗炎因子IL-4,IL-10和TGF-β的表達(dá)[18],大量炎性因子的產(chǎn)生又刺激胰腺細(xì)胞壞死并釋放HMGB1,形成惡性循環(huán)。王艻等[15]指出,大承氣湯可明顯抑制AP誘導(dǎo)的HMGB1分泌,降低TLR4、髓樣分化因子及P50/P65蛋白的表達(dá)水平,起到調(diào)節(jié)TLR/NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用。相關(guān)研究表明,化裁大承氣湯可以有效降低機(jī)體HMGB1、人核因子κB抑制蛋白α、NF-κB等基因蛋白的表達(dá)水平,抑制該通路的活化來降低TNF-α、IL-6、IL-1β炎性因子的分泌,減輕胰腺和腸道組織的損傷[19]。黨琳等[20]指出,承氣湯類方可減低TLR4的表達(dá),抑制P-65蛋白活化,抑制TLR/NF-κB通路來降低小鼠血清淀粉酶、脂肪酶活性,緩解胰腺組織水腫和病變。

1.2.2 Janus 蛋白酪氨酸激酶2(janus activated kinase2 JAK2 )/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活3(signal transducer and activator of transcriptions3,STAT3) JAK-STAT信號(hào)通路是一個(gè)重要的細(xì)胞因子傳導(dǎo)的通路,在許多細(xì)胞的增殖、分化、遷移及其凋亡等方面起著及其重要的作用,大多數(shù)炎性因子IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β均可通過該信號(hào)通路傳導(dǎo)。陳衛(wèi)東[21]指出JAK2-STAT3信號(hào)通路與炎癥密切相關(guān),參與AP發(fā)病全過程的炎癥因子調(diào)控和釋放,是這些炎癥因子調(diào)控和釋放的主要信號(hào)通路。大承氣湯治療AP可通過抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路調(diào)控炎性因子表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。何婕等[22]進(jìn)行的動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)表明,大承氣湯能夠緩解胰腺組織病理損傷程度,調(diào)控胰腺JAK2 mRNA、磷酸化JAK2蛋白、STAT3 mRNA和磷酸化STAT3蛋白的表達(dá)水平,且與應(yīng)用魯索替尼(JAK2抑制劑)和Stattic(STAT3抑制劑)效果接近,說明大承氣湯可以抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路全過程的表達(dá)。沈銀峰等[23]指出,大承氣湯可下調(diào)JAK2 mRNA、磷酸化JAK2蛋白、STAT3 mRNA和磷酸化STAT3蛋白的表達(dá),抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路的活化,減輕腸道組織粒細(xì)胞浸潤和絨毛脫落,起到保護(hù)胰腺和腸道組織的效果。

1.2.3 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinsoitide 3-kinase,PI3K) /下游的蛋白激酶B(protein kinase B,AKT/PKB)信號(hào)通路 PI3K/AKT是細(xì)胞中一個(gè)經(jīng)典的信號(hào)通路,PI3K是多種細(xì)胞應(yīng)答的中間的橋梁,在多種上游或下游因子的影響下,對細(xì)胞的凋亡、焦亡、自噬、氧化應(yīng)激等途徑起著關(guān)鍵作用。AKT是由AKT1、AKT2、AKT3三種亞型構(gòu)成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,活化的PI3K經(jīng)磷酸AKT磷酸化位點(diǎn)Ser473和Thr308激活的AKT通過磷酸化激活或抑制其下游靶點(diǎn) NF-κB、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR) 等參與機(jī)體的生長生存[24-25]。研究發(fā)現(xiàn),抑制PI3K/AKT信號(hào)通路可降低胰蛋白酶活性,減低胰腺水腫、中性粒細(xì)胞浸潤和腺泡細(xì)胞的壞死程度,另一方面,PI3K還會(huì)促進(jìn)NF-κB的激活,進(jìn)一步加劇胰腺細(xì)胞損傷[26]。網(wǎng)絡(luò)藥理富集分析顯示PI3K/AKT通路在AP病程中起著重要的作用,大承氣湯通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路緩解炎性反應(yīng)、加速細(xì)胞凋亡的方式促進(jìn)AP治愈[25]。孫文杰[27]報(bào)道指出,大承氣湯能起到與PI3K抑制劑Wortmannin類似的作用,其成分大黃素、厚樸酚、兒茶素可以抑制PI3K活性,顯著緩解胰腺損傷和壞死程度,PI3K亞基之一的PI3K-γ基因缺失可導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞凋亡數(shù)量增加,還在緩解鈣離子超載和調(diào)節(jié)NF-κB方面發(fā)揮作用。

綜上所述,大承氣湯可通過直接抑制或調(diào)節(jié)有關(guān)信號(hào)通路的方式打斷或抑制 AP病程中炎癥因子作用的級聯(lián)反應(yīng)鏈,調(diào)控體內(nèi)炎癥因子平衡,提高患者免疫力,促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸,提高治療效率。但是大承氣湯的有效成分作用于炎性因子及相關(guān)通路的分子機(jī)制尚無權(quán)威研究,尚待進(jìn)一步探索。

2 調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡

細(xì)胞凋亡和自噬共同維持了細(xì)胞的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性,近年來的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞異常自噬、凋亡在AP病程中有著重要作用。AP患者機(jī)體免疫功能障礙,表現(xiàn)為早期過激免疫反應(yīng)和后期機(jī)體免疫抑制,而淋巴細(xì)胞亞群減少是AP患者免疫功能減弱的主要原因。AP患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞異常自噬、凋亡是導(dǎo)致淋巴細(xì)胞亞群改變的主要原因之一[28]。調(diào)控胰腺細(xì)胞凋亡可以減輕AP的嚴(yán)重程度,而胰腺細(xì)胞壞死(細(xì)胞被動(dòng)死亡)與炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)狀態(tài),會(huì)導(dǎo)致AP病情加重。凋亡相關(guān)因子Caspase-3是調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要因子,常用來作為判定機(jī)體細(xì)胞凋亡的指標(biāo)。細(xì)胞自噬在異常氧化應(yīng)激及炎癥等病理生理反應(yīng)刺激的情況下會(huì)被過度激活,導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡,清除p62等炎性小體能力降低,導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB過度激活,TNF-α等炎性因子大量聚積,進(jìn)一步誘發(fā)蛋白酶原,加劇胰腺損傷。

大承氣湯能減少炎性因子釋放,改善胰腺微循環(huán),調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞自噬和凋亡。郇義超等[29]的報(bào)道指出,加味大承氣湯組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α指標(biāo)下降明顯,胰腺腺泡細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯升高,且隨著大承氣湯劑量呈正相關(guān)線性關(guān)系。張寧等[30]選取100只SD大鼠模擬AP造模,采用不同劑量對大鼠進(jìn)行大黃灌胃。結(jié)果表明,大黃治療組大鼠線粒體自噬標(biāo)志蛋白、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白水平均有不同幅度的減低,且隨著大黃劑量的增加各指標(biāo)降幅也更為明顯,呈線性相關(guān)。同時(shí),各組大鼠炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α指標(biāo)也顯著降低,且大黃劑量越高,降幅越大。

綜上,大承氣湯通過降低單核—巨噬細(xì)胞釋放炎性因子,阻斷炎性癥狀的級聯(lián)擴(kuò)大效應(yīng),調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡,減少胰腺腺泡細(xì)胞壞死,從而起到保護(hù)胰腺組織,控制AP病情的積極效果。

3 修復(fù)腸道黏膜屏障

腸道黏膜是機(jī)體抵抗外來病原體入侵的重要防線,主要由機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障和化學(xué)屏障4道防線構(gòu)成。各屏障功能、構(gòu)造和機(jī)制均不相同,但又可通過各自的信號(hào)通路整合,構(gòu)成完成的防線。AP會(huì)損壞患者腸道屏障而使腸道菌群移位,導(dǎo)致局部組織壞死和全身感染,從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭綜合征[31]。

Qi L等[32]指出大承氣湯的主要有效成分大黃素可以通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 HIF-1α)和NF-κB信號(hào)通路緩解缺氧及炎癥帶來的腸道黏膜機(jī)械屏障損傷。Yao P等[33]發(fā)現(xiàn)中藥大黃可能通過抑制Toll樣受體,對大鼠的腸道黏膜屏障進(jìn)行修復(fù),促進(jìn)腸道菌群的恢復(fù),改善AP的炎癥反應(yīng),促進(jìn)AP轉(zhuǎn)歸。唐義爽等[34]的研究表明,大承氣湯可以改善胰腺組織病變程度,減少炎性細(xì)胞浸潤,緩解腸道上皮絨毛脫落,修復(fù)腸道上皮細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu),降低TNF-α mRNA、IL- 6 mRNA、細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecules, ICAM1) mRNA等炎性因子指標(biāo),且效果明顯優(yōu)于其他組。寧建文[35]的研究指出,大黃素能起到類似半胱氨酸蛋白酶-1抑制劑的作用,通過抑制半胱氨酸蛋白酶-1信號(hào)通路的表達(dá),抑制下游炎性因子和炎癥介質(zhì)的激活和釋放,緩解腸道細(xì)胞過度凋亡,從而減輕腸道黏膜的炎癥反應(yīng),修復(fù)腸道黏膜屏障。

綜上,大承氣湯通過維持上皮細(xì)胞完整性、改善血流微循環(huán)、恢復(fù)腸黏膜屏障、降低腸黏膜通透性、調(diào)節(jié)腸道菌群以維持腸內(nèi)菌群動(dòng)態(tài)平衡、調(diào)整分泌型免疫免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A ,sIgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)分泌等方面來修復(fù)腸黏膜屏障,從而減輕AP患者胃腸道及胰腺等組織損傷,降低MOF的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

4 緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)

當(dāng)機(jī)體遭受到有害刺激后會(huì)破壞體內(nèi)氧化與抗氧化反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡,NADPH氧化酶(reduced nicotinamide adennine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)過量激活,氧化反應(yīng)加劇,抑制抗氧化反應(yīng),活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)產(chǎn)生過多,形成氧化應(yīng)激反應(yīng),是導(dǎo)致衰老和疾病的重要因素之一。AP會(huì)引起炎性因子浸潤胰腺組織的中性粒細(xì)胞,加速分泌NADPH氧化酶,大量產(chǎn)生氧化中間產(chǎn)物,生成大量氧自由基,引起胰腺組織過氧化產(chǎn)物蓄積,又加重胰腺損傷,發(fā)生SAP比例升高[37]。大量產(chǎn)生的ROS經(jīng)顆粒吞噬或經(jīng)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)觸發(fā)炎性小體NLRP3過度激活,NLRP3調(diào)控半胱氨酸蛋白酶-1的活化,促進(jìn)IL-1等炎性因子的分泌,產(chǎn)生惡性循環(huán),進(jìn)一步加劇炎癥[38]。

Yu JH等[39]的研究發(fā)現(xiàn),過量氧自由基會(huì)提升AP炎性因子級聯(lián)反應(yīng)、加速炎性因子的聚集并造成相應(yīng)組織的創(chuàng)傷,氧化應(yīng)激通過激活炎癥反應(yīng)的NF-κB等相關(guān)信號(hào)通路,加劇AP癥狀的發(fā)展。故應(yīng)通過抗氧化應(yīng)激治療減輕AP的癥狀,并抑制AP的進(jìn)一步發(fā)展。黃野[40]指出大承氣湯通過抑制氧化酶激活,減弱氧化應(yīng)激反應(yīng),降低炎癥小體和炎性因子的表達(dá)水平,起到保護(hù)胰腺組織,加速AP治療效果。蔡青云等[41]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明大承氣湯可提高核轉(zhuǎn)錄因子 E2 相關(guān)因子 (nuclear transcription factor E2 related factors,Nrf2)、血紅素加氧-1(heme oxygen-1,HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)表達(dá)水平,同時(shí)降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛(malondialdehyde,MDA)活性,起到緩解胰腺組織的氧化應(yīng)急反應(yīng)的效果,從而達(dá)到治療AP的目的。

綜上所述,大承氣湯通過干預(yù)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子/ 血紅素加氧-1信號(hào)通路降低NADPH氧化酶分泌,減少機(jī)體過量氧自由基的生成,同時(shí)提高酶抗氧化系統(tǒng)種物質(zhì)的含量,緩解氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制AP誘發(fā)的炎癥瀑布反應(yīng),減輕胰腺及肺組織出血、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤,達(dá)到治療AP的效果。

5 調(diào)控胰腺細(xì)胞鈣超載

鈣離子是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)正常功能、維持細(xì)胞生長作用等機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)不可或缺的重要離子。炎性因子、缺血、活性氧等外部作用一方面會(huì)引起胰腺腺泡細(xì)胞損傷并破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的完整性,增加其通透性,鈣庫和細(xì)胞質(zhì)外的鈣離子大量進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi),造成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子超負(fù)荷;另一方面,以上因素也會(huì)抑制胰腺腺泡細(xì)胞鈣—鎂ATP酶的表達(dá)和活性,導(dǎo)致胞內(nèi)鈣離子濃度升高,形成鈣離子超載現(xiàn)象,進(jìn)一步引起胰腺酶分泌被抑制,導(dǎo)致胰蛋白酶原被溶酶體激活并過度活化,誘導(dǎo)胰腺組織產(chǎn)生惡性自我消化,造成胰腺腺泡細(xì)胞損傷甚至壞死,因此,鈣超載不僅是AP的癥狀表現(xiàn),同時(shí)也是AP發(fā)病的主要機(jī)制之一[42],彭蘭等[43]的動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了以上觀點(diǎn),胰腺組織損傷程度與鈣濃度呈劑量以來關(guān)系,鈣超載會(huì)引起胰酶過度激活從而造成胰腺腺泡細(xì)胞損傷。

因此,恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子的動(dòng)態(tài)平衡是減輕AP病情的關(guān)鍵環(huán)節(jié),大承氣湯可以有效提高鈣—鎂ATP酶的活性,減少胰腺細(xì)胞鈣超載現(xiàn)象。趙展等[44]的研究表明大承氣湯在調(diào)抗胰腺細(xì)胞鈣超載作用顯著,加速AP患者的治愈。何峰等[45]發(fā)現(xiàn)加味大承氣湯可以有效改善鈣—鎂ATP酶的活性,恢復(fù)胰腺腺泡細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài),保護(hù)患者胰腺和肝膽等器官,促進(jìn)AP轉(zhuǎn)歸。黃定鵬等[46]指出加味大承氣湯可以恢復(fù)鈣—鎂ATP活性,降低胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,緩解鈣超載現(xiàn)象,改善機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài),促進(jìn)AP轉(zhuǎn)歸。

6 總結(jié)和展望

大承氣湯作為通里攻下的代表藥方,長期以來一直應(yīng)用于AP等急腹癥的治療,但其現(xiàn)在醫(yī)學(xué)機(jī)理卻不甚明確。本文對大承氣湯治療AP的作用機(jī)制進(jìn)行整理論述,旨在找出其具體發(fā)揮的作用,即通過調(diào)控炎性因子及相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡、修復(fù)腸黏膜屏障、緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)控胰腺細(xì)胞鈣超載等效果,同時(shí)各機(jī)制之間互相作用,多靶點(diǎn)、多途徑的治療AP。與常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法相比,中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)治療可以更有效的控制病情,緩解患者臨床癥狀,改善生命體征,降低并發(fā)癥發(fā)病率和致死率,值得推廣運(yùn)用。但是當(dāng)前的研究仍存在許多不足,如AP發(fā)病機(jī)制不明、中醫(yī)理論研究尚不充分,炎性因子IL-10、TGF-β等的相關(guān)實(shí)驗(yàn)及作用機(jī)制研究較少,大承氣湯在AP的作用靶點(diǎn)、分子機(jī)制和信號(hào)通路的研究不夠豐富等問題。因此,關(guān)于大承氣湯的作用機(jī)制仍需進(jìn)行大量深層次的實(shí)驗(yàn)研究,明確其在AP防治方面的機(jī)制系統(tǒng),以期為臨床治療提供更多的參考依據(jù)。