胡玉立 韓振蘊 馬華萍 王育純 常澤

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征。腦小血管病認知功能障礙(cerebral small vessel cognitive impairment,CSVCI)是在CSVD基礎上出現(xiàn)與癡呆類似的認知減退模式,其主要特點表現(xiàn)為常累及注意力、加工速度和執(zhí)行功能等領域,而記憶任務受損相對較輕。CSVCI可占血管性癡呆的36%～67%,發(fā)病率高,社會負擔重,發(fā)病涉及復雜的多步驟級聯(lián)過程,目前尚無有循證依據的針對CSVCI的特異性治療藥物[1]。

在古代中醫(yī)書籍中無“認知障礙”病名,根據認知障礙的臨床特點,可歸屬于中醫(yī)學“善忘”“健忘”“癡呆”等病證范疇?！秹凼辣Ｔ酚涊d:“夫健忘者,陡然而忘其事也,為事有始無終,言談不知首尾。”中醫(yī)藥治療CSVCI具有獨特優(yōu)勢,以往對CSVCI的認識多認為CSVCI為本虛標實之證,肝脾腎之氣血陰陽虧虛為本,氣滯血瘀痰凝為標,虛實夾雜,損傷腦髓,發(fā)為呆證。但筆者認為上述病機過于寬泛,尚留精準契合的余地。筆者通過文獻研究及臨床觀察發(fā)現(xiàn),CSVCI發(fā)病表現(xiàn)與毒損腦絡致病特點具有共通之處,擬從“毒損腦絡”角度探討CSVCI的辨證論治。

1 “毒損腦絡”概述

1997年,王永炎院士提出將“毒邪”和“絡病”相結合作為對中風病深入研究的切入點,以提高中醫(yī)藥治療中風病的療效。此后,高穎進一步豐富“毒損腦絡”病機內涵,提出“濁毒損傷腦絡”理論,認為濁毒為體內痰濁、瘀血等病理產物因長期蓄積而變生的毒邪,繼而損害人體[2]。后續(xù)醫(yī)家則依此發(fā)揮,將“毒損腦絡”理論推廣應用至其他腦病的辨證論治。王俊力等[3]基于“毒損腦絡”病機采用清熱解毒法治療阿爾茨海默癥獲得確切療效。孫立滿等[4]基于“毒損腦絡”理論以益腎解毒法治療血管性輕度認知障礙,可有效提高患者認知功能和生活能力。由此可見,認知障礙可由“毒邪”致病,近現(xiàn)代醫(yī)家多認為CSVD為“絡病”范疇,故CSVCI可從“毒損腦絡”論治。

2 “毒損腦絡”是CSVCI的病機關鍵

2.1 “毒邪”是CSVCI的主要致病因素

關于“毒”的認識,從《說文解字》的“害人之草”逐漸被認為是藥物的偏性,到后來又泛指致病因素、較重的病證、治則治法等[2]?！岸尽睆牟∫驅W上可分為外毒與內毒,外毒來源于體外,為可兼雜六淫侵襲的一類致病因素,內毒則是人體正常狀態(tài)不存在的物質,但臟腑功能減退或氣血運行失常使體內生理或病理產物不能及時排除,產生的一些新的致病因素或病理變化?！端貑枴の宄Ｕ笳撈吩?“夫毒者,皆五行標盛暴烈之氣?！薄督饏T要略心典》云:“毒者,邪氣蘊蓄不解之謂。”由此可見,中醫(yī)學對毒的認識可分為邪盛成毒與邪蘊成毒。“毒生于邪,邪必含毒”“毒乃邪之甚”,無論痰瘀風火熾盛或諸邪蘊化累及,一旦釀化成毒,在具有原有病邪的致病特點同時,其致病作用較原病邪明顯增加。諸邪夾雜,化毒相博,是病邪性質從量變到質變的轉化節(jié)點[5]。

根據臨床觀察,CSVCI的患者主要包括正虛伴毒、痰毒、瘀毒,這與古人及現(xiàn)代醫(yī)學對于呆癥的認識也保持一致?！鹅`樞·海論》“髓海不足,則腦轉耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥”,王清任《醫(yī)林改錯》“年高無記性者,腦髓漸空也”,均指出年邁體弱,腎精虧虛,日久腦髓空虛,是導致癡呆的重要原因。王清任認為“凡有瘀血也令人善忘”;《傷寒論》言“其人喜忘者,必有蓄血。所以然者,本有久瘀血,故令喜忘”,《證治準繩·雜病》記載“瘀血在上,令人健忘”,《石室秘錄》言“痰勢最盛,呆氣最深”,均指出痰瘀是呆證的主要病理因素。

劉江楓[6]基于數(shù)據挖掘探究CSVCI,發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證候有陰虛陽亢夾火或夾痰證,腎虛證,肝腎虧虛夾痰證,脾腎兩虛夾血瘀證,心腎不交夾血瘀證,心脾兩虛夾痰夾瘀證。周德生教授認為CSVD病位在絡脈玄府,正虛邪滯、痰瘀交阻為病機,榮氣虛滯為核心思想,病性為虛實夾雜,后期痰濁、火熱壅盛,腐化濁毒,形成虛、痰、瘀、毒、滯惡性循環(huán),傷絡敗髓,腦竅失養(yǎng),神機失用[7]。朱夢雪[8]對CSVCI中醫(yī)證候進行聚類分析,得出7類證候組合為脾腎陽虛、脾濕痰阻、肝陽上亢、氣滯血瘀、氣血虧虛、肝腎陰虛、腎精虧虛。王建軍等[9]提出皮層下腦小血管性認知障礙證候分型中腎精虧虛、痰濁阻絡頻次最高?；谝陨险J識,筆者認為CSVCI之毒多為邪蘊成毒,因腎氣虧虛、髓海不足,腎虛日久及肺、脾,或氣滯日久,導致氣血、水液運化失常,瘀血內停、痰濁上犯,痰瘀交阻,蘊久成毒。

中醫(yī)學中“毒”之意義更具寬泛性。從現(xiàn)代醫(yī)學的角度分析,內毒的產生可分為三類,一是指機體在代謝過程中產生的各種代謝廢物;二是本為人體正常所需的生理物質,由于代謝障礙超出其生理需要量也可轉化為致病物質;三是本為生理性物質,由于改變了它所應存在的部位,亦成為一種毒[10]。從病因看,毒損腦絡分為邪盛成毒和邪蘊成毒。CSVD最常見的病因是小動脈硬化,小動脈粥樣硬化的嚴重程度隨年齡的增長而增加,并且因高血壓病和糖尿病而加重[11]。根據CSVCI疾病特點,患者早期多有高血壓、高血糖、高血脂病史,導致血管出現(xiàn)狹窄或動脈斑塊形成,逐漸出現(xiàn)認知障礙,更加符合邪蘊成毒的特點。從病理看,毒邪通過“腦絡”對腦神產生的“毒性”作用,根據CSVCI的病理改變,長期慢性病導致纖維透明物質和膠原蛋白或可溶性淀粉樣蛋白β40沉積、炎癥因子等相當于久病而生痰、瘀等病理產物,久之損傷腦絡之血絡,導致血絡空虛或閉塞,影響氣絡的功能,導致血行不暢而成瘀、外邪更易侵襲、甚或血不循經而外溢,即出現(xiàn)CSVD血管周圍間隙增大、皮質下小梗死、腔梗、白質高信號、腦微出血和腦萎縮等特征[1]。最后腦髓失養(yǎng),神經元、膠質細胞、髓鞘難以得到營養(yǎng)從而凋亡變性而成呆證。亦有現(xiàn)代醫(yī)家結合臨床實踐提出腦內興奮性毒性物質、腫瘤壞死因子、氧自由基等的增高即為“毒邪”,會對血管內皮細胞造成損傷,導致相關腦微血管灌流障礙,同時也造成神經膠質細胞和神經元的嚴重損害,導致認知和記憶功能障礙[12]。

2.2 “絡損”是CSVCI的病理改變

古籍中無對CSVD的描述與記載。現(xiàn)代醫(yī)學關于CSVD中小血管的認識有兩種:一種是通過直徑來衡量,認為是血管直徑為40～200 μm的腦小動脈發(fā)生病變;一種通過部位來界定,認為是穿通入腦內的小血管結構功能發(fā)生異常[13]。不論哪種學說,均與中醫(yī)學“絡脈”的概念不謀而合。絡即網絡、聯(lián)絡,絡脈分布廣泛,不僅是血液運行的通道,而且是氣機上下內外運行的通路[14]?！肚Ы鹨健ぞ姆ㄩT》曰:“頭者,身之元首,人身之所法,氣口精明,三百六十五絡皆上歸于頭?！蹦X絡作為絡脈的一部分,氣血最為充盈。如絡脈一樣,腦絡亦包括氣絡與血絡,氣絡與血絡相伴而行,腦絡之血絡滲灌先天精氣與后天氣血以充養(yǎng)腦髓,作為腦產生神機運動的物質基礎;腦絡之氣絡敷布陽氣溫煦腦神,為神機運動提供動力源。

“亢則害,承乃制”,毒損絡脈是疾病發(fā)展到一定階段突然發(fā)生變化的結果,預示疾病驟然加重,諸邪氣蘊積,量變達到質變化毒,毒邪入侵損絡,循腦絡擴散,其毒邪效應驟增,作用擴大,繼而引起臟腑組織受損,形體敗壞使病情驟然加劇的一種疾病狀態(tài)或是一種動態(tài)過程[15]。繼“毒損腦絡”理論后,王永炎院士引入“病絡”概念進一步解釋腦絡損傷的本質。與絡病不同,病絡是一個重要病機,是指邪氣侵襲絡脈或正虛以及絡脈本身的病變,導致絡脈的形質改變或功能異常,造成相應臟腑組織器官損傷,引起種種疾病或病證的一種基本病機[16]。腦絡乃縱橫交錯的絡脈匯之于頭竅,發(fā)揮對腦和神機的濡養(yǎng)、滲灌作用,為氣血最盛之所,它既屬于絡脈的一部分,又具有其特殊性?！鹅`樞·終始》記載“久病者,邪氣入深……去其血脈,針道畢矣”,葉天士提出“初為氣結在經,久則血傷入絡”,說明任何疾病日久不愈,可出現(xiàn)由淺入深,由經至絡的變化。腦絡最易受損,易虛易實,易滯易瘀,導致功能失常,無以充養(yǎng)腦神,敗壞腦髓[17]。正如張允嶺等[18]提出的毒邪八大特性所述,毒邪具有正損性及損絡性,一旦形成,便會損傷絡脈、敗壞形體。五臟六腑所注精華之血與清陽之氣均上灌充腦,毒邪最易借勢入腦,損傷腦部脈絡,氣絡失于調節(jié),血絡失于溫養(yǎng),腦髓漸空,毒邪損傷,腦髓敗壞。由此可見,中醫(yī)將CSVD的病位定為腦絡,依病因不同,病機病絡可虛可實,絡脈虛損或阻滯,腦髓失于充養(yǎng),神機失于調攝,最終致髓消或髓壞,神機失用,而出現(xiàn)認知障礙。

最新的研究表明,CSVD不僅僅是單個腦細胞的集合,更是一種動態(tài)的和全腦的疾病,存在一些共同的內在微血管病理[19]。并且有學者提出神經血管單元(neurovascular unit,NVU)功能的改變與CSVD誘導的CSVCI的病理生理學之間存在顯著關聯(lián)[20]。這與中醫(yī)的整體觀和辨證論治十分契合。筆者認為中醫(yī)學的腦絡相當于現(xiàn)代醫(yī)學中的NVU[21],NVU由血管內皮細胞、周細胞、平滑肌細胞、膠質細胞和神經元以及腦血管系統(tǒng)內的基底板基質組成,維持著血腦屏障、腦血流、血管周圍、膠質淋巴清除通道及大腦中小血管的穩(wěn)定,對正常的腦血管穩(wěn)態(tài)和功能至關重要[20]。生理狀態(tài)下,NVU通過血腦屏障調節(jié)病原體和物質從血液進入腦實質,將神經活動與腦血流量耦合,以增加氧氣和營養(yǎng)物質的輸送,并且清除代謝副產物,包括對正常細胞功能構成威脅的蛋白質和熱量。當NVU成分或功能損傷,會導致血腦屏障功能障礙,微血管灌注降低和清除通路受損,進一步導致髓鞘、軸突和少突膠質細胞的丟失,毒性血源性纖維蛋白原和/或神經毒性大分子沉積,誘導血管壁的通透性進一步增加。而髓鞘破裂導致腦白質病變和血腦屏障受損是CSVD患者的兩個重要特征[20]。同時中醫(yī)學“腦絡”之血絡包含循環(huán)的血液,相當于微循環(huán)系統(tǒng),滋養(yǎng)腦髓;氣絡體現(xiàn)在功能方面,相當于神經—內分泌—免疫調節(jié)網絡,一者氣運行不息,提供促進循環(huán)的動力;二者氣有防御作用,防止病理產物的產生以及炎癥因子、毒性物質對腦絡的損傷;三者氣有固攝作用,控制血循經行。當“腦絡”受損,腦髓失于濡養(yǎng)而逐漸空虛,氣絡失于防御會導致外邪通過腦絡侵襲腦髓,運行不利會導致血行不暢而瘀停,固攝不利導致血不循經而外溢,最終導致腦髓空虛或濁毒內生,敗壞腦髓,出現(xiàn)呆證。

2.3 “髓傷”是CSVCI的病理轉歸

《醫(yī)述》中提出“腦為髓?！X髓純者靈;雜音鈍,耳目皆由以并令,放聰明焉”,《醫(yī)學原始》提到“腦顱居百體之首,為五官四司所賴,以攝百肢,為輪動知覺之德”,說明腦髓對于記憶、認知的重要性。《本草備要·辛夷》中言:“金正希先生曰:人之記憶,皆在腦中。小兒善忘,乃腦未滿;老人善忘,乃腦漸空?！睆堝a純在《醫(yī)學衷中參西錄》中亦論述道:“人之腦髓空者……甚或猝然昏厥,知覺運動俱廢,因腦髓之質,原為神經之本源也?！惫湃苏J為認知障礙的主要病理變化便是腦髓消減或敗壞。年邁體弱,腎精虧虛,日久腦髓空虛,臟腑虧虛,氣血津液運行失常,變生痰濁、瘀血,日久痰瘀交阻,釀生濁毒,毒損腦絡,髓減腦損,神明失聰,發(fā)為CSVCI。

2.4 “毒蘊—絡損—髓傷”貫穿CSVCI疾病始終

筆者基于以往學者對“毒損腦絡”理論的認識推測CSVCI的“毒損腦絡”具有三個階段:(1)邪蘊成毒。這是邪氣蓄積的過程,或因臟腑虧損、絡脈空虛。最虛之處,便是容邪之處,痰瘀互結阻于絡中,或因痰、瘀等導致氣血津液運化失常,津凝痰結,阻礙絡道,絡脈郁滯,長年累月,周而復始而進一步導致臟腑益虛,痰瘀更甚,逐漸形成兼夾毒邪。此階段多為CSVD尚未出現(xiàn)認知方面損傷。(2)毒損腦絡。在第一階段蓄積的基礎上,毒邪初步形成,并根據毒邪的損絡性,逐漸損傷絡脈,傷津耗氣,動血留瘀,或因正虛毒蘊而出現(xiàn)絡脈空虛,局部缺血梗死或萎縮;或因痰瘀阻絡,絡脈不通,不通則痛,或血不循經出現(xiàn)小出血,較第一階段病情稍有加重,患者初步表現(xiàn)出認知障礙的征象。此階段多為CSVCI的輕度階段。(3)毒敗腦髓。毒邪完全形成,兼夾原有病邪,共同襲擊絡脈,絡脈損傷嚴重,久之則血絡之蓄灌涵養(yǎng)功能受損,腦髓失養(yǎng),腦髓空虛益甚,氣絡之溫養(yǎng)調攝功能受損,痰毒瘀毒敗壞腦髓,腦神失養(yǎng),神失所用。此階段多為CSVCI的中重度階段。

基于以上認識,可以認為CSVCI的病位在腦絡,病性為虛實夾雜,正虛、痰濁、瘀血、火熱交互為患,一起構成濁毒犯腦的病理基礎,形成虛痰瘀毒惡性循環(huán)的有害網絡。

3 扶正解毒通絡是CSVCI的治療大法

基于CSVCI“毒損腦絡”病機假說,筆者認為治療上總以解毒通絡為根本大法。由于在辨證過程中病因病機不同,故常在解毒基礎上,輔以泄熱、祛痰、化瘀、通絡、息風等治法。基于張允嶺提出的毒邪有八大特性,即兼夾性、酷烈性、暴戾性、穢濁性、從化性、損絡性、多發(fā)性、正損性[5]。關于解毒通絡,筆者認為有以下幾點需要注意:(1)分階段治療。毒損腦絡貫穿CSVCI始終,分為邪蘊成毒,毒損腦絡,毒敗腦髓三個階段,治療在三個階段也應有側重點,邪蘊成毒階段應以通絡祛邪或扶正為主,解毒為輔,給邪以出路,使邪氣難以蘊結成毒或在毒邪未到疾病轉折點前祛邪減毒;毒損腦絡階段以解毒通絡為主,應著重于解毒、通絡的同時養(yǎng)絡;毒敗腦髓階段已達到疾病嚴重程度,腦絡損傷嚴重,腦髓受損,則應該在解毒通絡基本原則上加之補益腦髓,同時加強康復、日常認知訓練等。(2)立足于“毒”,毒邪具有兼夾性,解毒同時注意去其兼夾邪氣。(3)立足于“絡”,解毒結合通絡排毒,因勢利導,辨證治療,或豁痰解毒,或化瘀解毒,或通下解毒,或宣透解毒,或疏利解毒。(4)祛邪扶正并行。正氣存內,邪不可干,在貫徹解毒通絡原則的同時,注意固護自身正氣,調節(jié)機體陰陽平衡,提高自身抗毒能力。(5)強調整體觀,既要注重局部毒損腦絡的病變,又要關注CSVCI患者整體的病理變化如體質、陰陽寒熱偏頗等,注意二者的關系,實現(xiàn)因人制宜。同時通絡法不局限于腦絡,更應重視調暢全身絡脈,改善五臟六腑的功能,暢達氣血。(6)注意營衛(wèi)調和,營衛(wèi)失和,損傷絡脈便難以修復,絡脈氣血不得暢通,則毒邪也不易解。營衛(wèi)調和,營氣和利,衛(wèi)氣舒暢,溫煦、濡養(yǎng)功能得復,衛(wèi)氣宣通則毒邪易解。(7)絡脈瘀阻時,治法以辛味通絡為主,多添加蟲類藥物。

4 結語

“毒損腦絡”這一概念的提出與疾病的變化密切相關。隨著慢性疾病逐漸占據了人類疾病譜的主導地位,及腦血管疾病的發(fā)病率呈逐年增長趨勢,腦病的深入研究成為當代醫(yī)家研究的重點,“毒損腦絡”病機假說的提出則成為提高中醫(yī)藥治療腦血管相關疾病的重大突破口。本論文從“毒損腦絡”角度出發(fā)認識CSVCI,是對傳統(tǒng)中醫(yī)基礎理論的發(fā)展與創(chuàng)新。但這僅是從理論出發(fā),結合中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代醫(yī)學機制研究進行理論探討,之后應該致力于對CSVCI患者進行證候學分析及毒性癥狀要素采集和分析,為CSVCI的毒損腦絡理論提供更多依據。