柯佑檸,易躍雄,陳雨柔,馬 周,劉艷燕,樊冠蘭,趙 航,張 蔚

(武漢大學中南醫(yī)院婦科,武漢 430071)

1 病例簡介

患者,女,33歲,G2P2,因“間斷下腹痛”于2023年6月25日就診于我院。2022年10月15日患者曾行“剖腹探查+右側(cè)附件切除術(shù)”,術(shù)中見腹腔積血約200mL,右側(cè)附件區(qū)一不規(guī)則、包膜不完整約140mm×100mm×90mm囊實性腫塊,蒂部纏繞3周。術(shù)后病檢:右側(cè)卵巢惡性腫瘤,腫瘤侵犯脈管,輸卵管表面可見腫瘤(Ⅱa期T2aMxNx)。10月25日上級醫(yī)院病理會診:右側(cè)卵巢BRG1(SMARCA4)缺失的未分化腫瘤,符合SCCOHT(大細胞亞型)。2022年10月26日就診于當?shù)蒯t(yī)院,血鈣及腫瘤標志物未見明顯異常,胸腹CT提示:雙側(cè)胸腔少量積液、肝內(nèi)鈣化灶及低密度灶。2022年10月29日行“全子宮+左側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃+盆腔粘連松解+大網(wǎng)膜+闌尾切除術(shù)+縮瘤術(shù)(膀胱表面及腹膜結(jié)節(jié))”,術(shù)中腹膜處見一腫瘤結(jié)節(jié)約0.8cm、質(zhì)脆,膀胱表面靠左側(cè)及右側(cè)分別可見一直徑約2cm、1cm大小結(jié)節(jié),子宮底部與腸管及部分網(wǎng)膜粘連。術(shù)后病檢:膀胱表面(左側(cè))可見腫瘤侵犯;膀胱表面(右側(cè))提示脂肪瘤,左側(cè)附件未及異常,腹壁腫物鏡下表現(xiàn)脂肪組織,盆腔淋巴結(jié)及大網(wǎng)膜未見腫瘤侵犯,FIGO分期:SCCOHT Ⅱa期。2022年11月18日復查:CA125 37.10U/mL(正常0～35.00U/mL);影像學提示:盆腹腔多發(fā)占位性病灶、盆腔及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)增生、腹膜增厚,考慮腫瘤性病變、轉(zhuǎn)移可能。2022年11月22日至12月16日予以EC方案二程化療后療效評價:疾病進展(progressive disease,PD)。于2023年1月15日至4月2日調(diào)整為AC方案行四程化療,整個化療期間復查血生化提示Ⅱ度骨髓抑制、血鈣正常范圍,CA125、CEA、CA153未見明顯異常。復查盆腔MRI:盆腔轉(zhuǎn)移灶較之前減少、縮小,化療后療效評價:部分緩解(partial response,PR)。2023年6月1日復查:CA125 9.60U/mL、NSE 16.96ng/mL;盆腔MRI:盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移灶較前增多、增大,而后再次調(diào)整為TX方案。遂就診于我院,影像科會診提示:盆腔囊實性腫塊(85mm×66mm×76mm長T1/混雜T2信號)、左側(cè)髂窩腫塊(48mm×57mm×100mm長T1/稍長T2信號)伴鄰近腹膜增厚,考慮復發(fā)伴腹膜轉(zhuǎn)移(圖1A)。病理科會診意見同上級醫(yī)院(圖1B),入院診斷:復發(fā)性卵巢癌SCCOHT。后轉(zhuǎn)入放化療科予以行盆腔MRT(PTV-CTV=30Gy/10F)姑息治療,7月14日復查盆腔CT提示放療區(qū)域病灶較前縮小,并予以鹽酸安羅替尼膠囊10mg口服+特瑞普利單抗240mg方案治療,總體耐受較好。

圖1 患者MRI及病理圖片A:MRI T2水平序列;B:病理切片(HE×100)

2 討 論

2.1 流行病學及臨床表現(xiàn) 卵巢高鈣血癥型小細胞癌(small cell carcinoma of the ovary,Hypercalcemic Type,SCCOHT)罕見,其發(fā)病率在卵巢惡性腫瘤中小于0.01%,是一種惡性度高、預后差、生存率低的原發(fā)性卵巢惡性腫瘤。1979年由Robort首次提出發(fā)病年齡常見于40歲以下女性,平均年齡24歲,最小僅為7個月。目前國內(nèi)外文獻報道不足500例。該病缺乏臨床特異性,最常見腹痛、腹脹、盆腔包塊等,也表現(xiàn)為厭食、虛弱、惡心嘔吐,約2/3的患者伴有高鈣血癥。

2.2 組織病理學 SCCOHT鏡下以小細胞群為特征,呈圓形或卵圓形,胞質(zhì)稀少,細胞核深染,核仁顯著,核分裂象活躍。已報道的病例中有部分SCCOHT病理學表現(xiàn)為“橫紋肌樣”大細胞成分,這類則被稱為“大細胞變異型卵巢高鈣血癥型小細胞癌”。

2.3 分子發(fā)病機制 多篇文獻報道,SMARCA4基因在SCCOHT發(fā)病過程中起到重要的一環(huán),并且是其唯一的復發(fā)突變基因[1-2]。最新分子分析表明,SCCOHT是一種伴隨SMARCA4失活突變的單基因疾病,但在其腫瘤發(fā)生的過程中,腫瘤浸潤淋巴細胞和細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)表達增加。本例患者先后完善了PD-L1免疫檢測及兩次基因檢測,第一次檢測PD-L1<1%;并根據(jù)結(jié)果調(diào)整方案,第二次基因檢測僅提示SMARCA4p.K74fs*19疑似胚系致病變異,未檢測到BRC1/BRC2變異;第三次基因檢測結(jié)果提示該患者除了SMARCA4p.K74fs*19胚系突變,還合并SMARCA4-c.1245+2T>A體系突變,體系突變?yōu)橥怙@子exon7位點剪接突變、胚系突變?yōu)橥怙@子exon2位點移碼突變,雖然兩者突變位點及方式不同但最終結(jié)局相同。

2.4 治療 目前尚無標準化的治療方案。對于疾病早期,建議行根治性手術(shù)后用以鉑類為基礎(參考其他類型卵巢癌和肺小細胞癌)化療,晚期患者通常推薦在新輔助化療后再行根治性分期手術(shù)。2021年復旦大學一項小樣本回顧性研究提及,早期患者術(shù)后應盡早接受輔助化療[3]。筆者認為,對于常規(guī)化療方案不敏感或特殊類型的SCCOHT,早期采用多藥聯(lián)合化療方案(順鉑+長春新堿+環(huán)磷酰胺+平陽霉素+表柔比星+依托泊苷,VPCBAE)或許能一定程度延緩病情,延長生存期,但也應注意個體化差異及耐受性。Wallbillich等[4]曾報道3例Ⅰa期SCCOHT患者在接受單側(cè)附件切除后,接受了6個療程的VPCBAE化療,無瘤存活時間分別為37、55、76個月。有研究提出,接受大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植(high-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue,HDC-aSCR)的SCCOHT患者或許預后更好[5]。Lang等[6]通過高通量小干擾RNA篩選和藥物篩選發(fā)現(xiàn)SCCOHT細胞系對多種多受體酪氨酸激酶(protein receptor tyrosine kinase,PRTK)的依賴性,并且發(fā)現(xiàn)已被批準運用于臨床的RTK抑制劑——帕納替尼(Ponatinib)對SCCOHT細胞系抑制作用最強。

綜上所述,對于在分期手術(shù)后復發(fā)對基礎化療方案不敏感的患者,接受HDC-aSCR治療或許能有效改善術(shù)后復發(fā)情況延緩無瘤存活期,但多藥聯(lián)合化療方案導致不良反應、對藥物產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)目前分子遺傳學的研究,本例患者可嘗試RTK抑制劑,通過改變細胞代謝抑制腫瘤的增長,減輕患者的癥狀,延長生存期。關于輔助放療對于患者生存期的影響暫無大樣本研究報道。對于所有攜帶SMARCA4基因突變的患者及其親屬都應接受遺傳咨詢和基因檢測,盡早預防或為早期診斷提供依據(jù),從而提高患者生存率、減少病發(fā)率。