李存海,蘇圣梅,胡旭華,陳 琛,曾薇薇**

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510000;2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院婦產(chǎn)科,深圳 518028)

宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)又稱為Asherman綜合征(Asherman syndrome,AS),是由于子宮內(nèi)膜基底層損傷,導(dǎo)致子宮肌壁相互粘連,致使子宮頸管、子宮腔部分或全部閉塞的婦科常見疾病。IUA臨床表現(xiàn)為月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕或流產(chǎn)等[1-2],嚴(yán)重危害女性生育功能,影響女性生殖生理及心理健康[3]。IUA通常繼發(fā)于宮腔操作導(dǎo)致的損傷,如刮宮術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)等[4]。宮腔鏡是探查、評估和治療IUA的金標(biāo)準(zhǔn)。目前采用宮腔鏡手術(shù)、雌激素、宮內(nèi)球囊支架、透明質(zhì)酸凝膠和羊膜移植[5-7]等綜合治療減少IUA的發(fā)生和復(fù)發(fā),但治療效果有限,尤其是嚴(yán)重IUA,復(fù)發(fā)率可高達(dá)63%[8],預(yù)后較差。

富血小板血漿(platelet rich plasma,PRP)用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖、改善IUA療效和妊娠結(jié)局的研究逐漸被報(bào)道[9-12]。PRP是一種通過梯度密度離心過程獲得的自體血液制品[13],含有豐富的生長因子,如血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等,以及有助于愈合的細(xì)胞因子,因此被認(rèn)為是一種安全有效地可促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的新方法[1]。但單個(gè)研究的病例數(shù)有限,證據(jù)質(zhì)量欠佳,本研究采用系統(tǒng)評價(jià)和meta分析的方法,對PRP治療IUA的效果進(jìn)行系統(tǒng)回顧和meta分析,為臨床醫(yī)生提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 嚴(yán)格遵循系統(tǒng)評價(jià)和meta分析首選報(bào)告項(xiàng)目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and meta-analysis,PRISMA)和Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評價(jià)手冊。在PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)和Google Scholar數(shù)據(jù)庫中檢索2023年3月以前發(fā)表的關(guān)于PRP治療IUA的所有文獻(xiàn)。英文檢索詞:(“Asherman*Syndrome” OR “Intrauterine Synechiae” OR “Uterine Synechiae” OR “Intrauterine adhesion*” OR “Uterine adhesion*” OR Gynatresias) AND (“Platelet-Rich Plasma” OR “Plasma Platelet-Rich” OR “Platelet Rich Plasma” OR PRP)。并對符合條件的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)和隊(duì)列研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選和人工檢索。

1.2 文獻(xiàn)篩選 通過閱讀標(biāo)題和摘要,挑選出基本符合要求的文獻(xiàn)。全文閱讀,排除綜述、病例報(bào)告、觀察性研究、實(shí)驗(yàn)室研究、會(huì)議摘要、書籍、信件和評論。由2名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,提取數(shù)據(jù),進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。如有分歧,所有作者進(jìn)行討論直到達(dá)成共識。

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對照試驗(yàn)和隊(duì)列研究;(2)研究對象:IUA患者;(3)干預(yù)措施。PRP組:使用PRP治療;對照組:使用安慰劑或不使用PRP治療。(4)結(jié)局指標(biāo):粘連分度/評分,妊娠率,月經(jīng)模式:持續(xù)天數(shù)/經(jīng)量/月經(jīng)失血評估圖表(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)評分,子宮內(nèi)膜厚度等。進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,準(zhǔn)確記錄作者、出版年份、研究對象數(shù)量、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、治療前后粘連分度/評分、妊娠率、治療前后月經(jīng)模式:持續(xù)天數(shù)/經(jīng)量/PBAC評分、治療前后子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率等。排除標(biāo)準(zhǔn):非英文文獻(xiàn);所需數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn);病例報(bào)告、觀察性研究、會(huì)議摘要、綜述、指南等。

1.4 質(zhì)量評價(jià) RCT研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具5.0進(jìn)行評價(jià),隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)進(jìn)行評價(jià)。文獻(xiàn)中存在爭議的地方,經(jīng)所有作者共同商討后決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan5.4.1進(jìn)行meta分析。評價(jià)文獻(xiàn)異質(zhì)性,若I2<50%,提示組間同質(zhì)性有差異,但可接受,采用固定效應(yīng)模型;若I2≥50%,提示文獻(xiàn)合并分析時(shí)存在較大異質(zhì)性,對于無法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并進(jìn)一步行敏感性分析以分析異質(zhì)性的來源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索和納入研究特征 初檢文獻(xiàn)1631篇,經(jīng)標(biāo)題和摘要篩選,納入26篇,全文閱讀,排除18篇,最終納入8篇。其中,5項(xiàng)為RCT[11,14-17],3項(xiàng)為隊(duì)列研究[18-20],共677例患者,其中325例為PRP組,352例為對照組。納入的研究中,刮宮、宮腔手術(shù)是IUA的主要原因,8項(xiàng)研究的概況和特征見表1。

表1 納入研究的概況及特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量,納入5篇RCT在隨機(jī)序列生成、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果方面等均為低風(fēng)險(xiǎn),分配隱藏、盲法為低風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不詳,無高風(fēng)險(xiǎn),見圖1。納入的隊(duì)列研究的NOS評分均≥7分,均為優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn),見表2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 IUA分度 4項(xiàng)研究[10-11,14-15]結(jié)局指標(biāo)報(bào)道了IUA分度,各研究同質(zhì)性可(I2=0%),固定效應(yīng)模型顯示,干預(yù)后IUA改善率(由Ⅲ、Ⅳ降為Ⅰ、Ⅱ度)PRP組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI為1.11～1.79,P<0.001)(圖2)。2項(xiàng)[16,19]研究報(bào)道了AFS評分,但數(shù)據(jù)類型不一致無法比較。

圖2 PRP組與對照組治療后改善IUA分度的比較

2.3.2 妊娠率 5項(xiàng)研究[14,16,18-20]報(bào)道了妊娠率,各研究同質(zhì)性可(I2=0%),固定效應(yīng)模型顯示,干預(yù)后妊娠率PRP組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.53,95%CI為1.12～2.10,P=0.008)(圖3)。

圖3 PRP組與對照組治療后妊娠率比較

2.3.3 月經(jīng)模式 7項(xiàng)研究報(bào)道了月經(jīng)模式的變化,其中3項(xiàng)[10-11,14]包括月經(jīng)持續(xù)天數(shù)和月經(jīng)量(月經(jīng)墊計(jì)數(shù))。各研究同質(zhì)性可(I2=0%),固定效應(yīng)模型顯示,干預(yù)后月經(jīng)持續(xù)天數(shù)、月經(jīng)量PRP組均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.12,95%CI為0.84～1.39,P<0.001;MD=2.96,95%CI為2.30～3.61,P<0.001)(圖4)。4項(xiàng)中2項(xiàng)研究為PBAC評分,但部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失無法比較;2項(xiàng)[15,20]研究月經(jīng)模式數(shù)據(jù)不明確無法比較。2項(xiàng)研究[16,18]報(bào)道了子宮內(nèi)膜厚度,但數(shù)據(jù)類型不一致無法比較。

圖4 PRP組與對照組治療后月經(jīng)模式比較A:治療后月經(jīng)持續(xù)天數(shù)比較;B:治療后月經(jīng)量比較

3 討 論

IUA發(fā)生的主要原因是宮腔內(nèi)操作導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層的損傷(如人工流產(chǎn)、產(chǎn)后刮宮、宮腔手術(shù)等)和宮腔感染[21]。其治療目標(biāo):恢復(fù)宮腔正常解剖學(xué)形態(tài),促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生,預(yù)防再次粘連,促進(jìn)生育能力恢復(fù)和改善癥狀。盡管相關(guān)的輔助治療方法較多,重度IUA術(shù)后再粘連率仍高達(dá)62.5%[8],治療效果欠佳。2018年,Aghajanova等[12]報(bào)道了第一例PRP治療IUA的病例,改善了患者的子宮內(nèi)膜功能并成功妊娠。PRP應(yīng)用于臨床治療IUA的時(shí)間較短,對于其有效性尚無明確且有說服力的證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn),宮腔粘連松解術(shù)后應(yīng)用PRP顯著降低了IUA分級,提高妊娠率,延長月經(jīng)持續(xù)時(shí)間,增加月經(jīng)量。

8篇文獻(xiàn)PRP均為自體來源,術(shù)前抽取患者靜脈血15～34mL,采用兩步離心法[11,14-16,19],使血小板和生長因子富集,成功制備PRP。PRP自體來源最大優(yōu)點(diǎn)是其安全性,無交叉感染、無免疫排斥,不會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生其他毒性與風(fēng)險(xiǎn),不存在倫理問題。由于來源方便,根據(jù)需要,還可反復(fù)多次使用,臨床效果更佳。PRP在宮腔粘連松解術(shù)后可即刻應(yīng)用,以宮腔灌注為主[16,18-20],或聯(lián)合子宮內(nèi)膜受損最嚴(yán)重處肌壁注射[10,14-15],治療劑量每次0.5～10mL。但無論是宮內(nèi)灌注或聯(lián)合肌壁注射、劑量大小,均能達(dá)到增加妊娠率、減輕粘連和改善月經(jīng)模式的效果。除Qiu等[20]在術(shù)后第1、3、5天及下次月經(jīng)停止后第1、3天分別給藥外,其余均為單次給藥。單次給藥即能達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜的作用,但多次給藥可提高PRP局部濃度,延長其作用時(shí)間,使用效果具有疊加性,可能進(jìn)一步提高PRP在IUA患者中的療效。輔助治療方面,多數(shù)研究使用PRP時(shí)聯(lián)合使用Foley球囊[10-11,14,19-20]或?qū)m內(nèi)適型球囊[16],具有屏障和擴(kuò)張作用,并輔以人工周期[11,14-16,18-20],促進(jìn)內(nèi)膜生長?？陕?lián)用抗生素預(yù)防感染,以及低劑量阿司匹林、西地那非改善子宮內(nèi)膜血流[14]。納入文獻(xiàn)均無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

PRP治療IUA的作用機(jī)制可能主要與其富含的生長因子促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖有關(guān)[1]。PRP中的血小板含量是全血4～8倍,血小板被激活后可釋放血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)等[22]。PDGF可調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、增殖和存活。VEGF可促進(jìn)新生血管形成,是傳送營養(yǎng)物質(zhì)及血液至損傷區(qū)的最有效因子。TGF-β可激活多種細(xì)胞的增殖,在膠原蛋白和纖連蛋白的基質(zhì)分子合成中具有重要作用,是纖維化作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子。IGF-1促進(jìn)細(xì)胞增殖,分化和傷口愈合,具有細(xì)胞保護(hù)的作用。這些生長因子對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成等起著關(guān)鍵作用,能促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)再生,改善子宮內(nèi)膜血流,提高子宮內(nèi)膜容受性[23]。

PRP治療IUA的另一可能機(jī)制為抗炎作用。動(dòng)物研究表明,PRP對子宮內(nèi)膜炎癥具有抑制作用,可降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞中性粒細(xì)胞百分率,下調(diào)IL-6、IL-1β、IL-8、COX-2和iNOS等的表達(dá)[24-26],從而減少子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)。此外,PRP含有纖維連接蛋白和纖維連接蛋白結(jié)合蛋白等蛋白,可形成纖維網(wǎng)絡(luò),作為細(xì)胞修復(fù)、黏附的支架[27]。

本研究存在局限性:納入文獻(xiàn)對于PRP治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),PRP的用藥劑量及時(shí)機(jī)均略有差別;評估粘連復(fù)發(fā)的宮腔鏡二探時(shí)機(jī),各項(xiàng)研究存在差異,分別為術(shù)后7d～3個(gè)月不等;研究分別在4個(gè)不同的國家中進(jìn)行,包括發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家。以上這些情況,均有可能由于手術(shù)時(shí)機(jī)、治療方案和手術(shù)技術(shù)的差異而導(dǎo)致選擇偏倚。

綜上所述,IUA松解術(shù)后應(yīng)用PRP治療可有效降低IUA分級,提高妊娠率,改善月經(jīng)持續(xù)時(shí)間和經(jīng)量,對于IUA患者是一種安全、有效的治療方法。