尹 丹,孫紅雙,劉 穎,李躍峰,張 蘭,李 勇

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是指血栓阻塞視網(wǎng)膜靜脈系統(tǒng)后造成視網(wǎng)膜缺血、缺氧,進(jìn)而引起視力下降,其致盲率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變,根據(jù)阻塞部位不同分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO),其中BRVO具有較高的發(fā)病率,約占視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者的80%[1]。BRVO容易導(dǎo)致黃斑區(qū)持續(xù)性缺血缺氧,發(fā)生炎癥反應(yīng),液體滲漏,進(jìn)而誘發(fā)黃斑水腫(macular edema,ME),造成患者視力下降,嚴(yán)重影響患者的身心健康[2]。雷珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物,常用于治療BRVO繼發(fā)ME,能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生等過(guò)程,進(jìn)而發(fā)揮治療效果[3]。微脈沖激光是一種新型的激光技術(shù),能夠選擇性的作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞,對(duì)視網(wǎng)膜造成的損傷較小,近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于BRVO繼發(fā)ME的治療[4]。相關(guān)研究表明,與單一使用藥物治療相比,聯(lián)合激光治療BRVO繼發(fā)ME的臨床效果更好[5-6]?；诖?本研究擬探討微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的臨床效果。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2020-01/2022-03在我院接受治療的非缺血型BRVO繼發(fā)ME患者203例203眼作為研究對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)字表法分入兩組(對(duì)照組102例102眼、觀察組101例101眼)。對(duì)照組失訪2例,觀察組失訪1例,最終兩組各100例100眼納入分析。對(duì)照組男43例,女57例;年齡41～71(平均54.13±5.37)歲;病程1～3(平均2.14±0.34)mo;患病部位:左眼53眼,右眼47眼;阻塞部位:顳上分支靜脈43眼,顳下分支靜脈57眼。觀察組男45例,女55例;年齡41～69(平均54.58±5.39)歲;病程1～3(平均2.08±0.31)mo;患病部位:左眼51眼,右眼49眼;阻塞部位:顳上分支靜脈46眼,顳下分支靜脈54眼。兩組性別、年齡、病程等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)等檢查診斷為非缺血型BRVO繼發(fā)ME[7];(2)均為單眼患病,眼壓正常;(3)病程≤3mo;(4)符合微脈沖激光、雷珠單抗治療的適應(yīng)證者;(5)患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并青光眼、視網(wǎng)膜脫離、角膜炎等眼部疾病者;(2)既往有眼部手術(shù)史;(3)長(zhǎng)期使用激素、乙胺丁醇、鏈霉素等影響視力的藥物;(4)合并精神疾病者;(5)妊娠期或哺乳期女性;(6)不能配合本次研究者。

1.2方法

1.2.1雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療兩組患者均給予雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療,具體方法如下:術(shù)前3d常規(guī)給予患眼左氧氟沙星滴眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020327)治療,每天4次,每次1滴,術(shù)前沖洗淚道,常規(guī)消毒鋪巾,鹽酸丁卡因滴眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040583)表面麻醉,開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,抽取0.5mg雷珠單抗(國(guó)藥準(zhǔn)字S20110085),于患眼顳下角膜緣后3.5mm入針向玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗,注射完畢后拔針,按壓1min,涂抹抗生素眼膏,紗布包扎患眼,術(shù)后常規(guī)使用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)患眼。每月注射1次,連續(xù)注射3mo,之后按照需求進(jìn)行注射。

1.2.2微脈沖激光治療觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用微脈沖激光治療,激光治療完成后連續(xù)隨訪6mo,具體方法如下:觀察組患者在接受雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療1wk后進(jìn)行微脈沖激光治療。術(shù)前采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字H11021793)進(jìn)行擴(kuò)瞳,常規(guī)消毒鋪巾,鹽酸奧布卡因滴眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字J20100128)表面麻醉,應(yīng)用577nm眼科激光光凝儀進(jìn)行微脈沖激光治療,參數(shù)設(shè)置功率100mW,占空比10%,光斑直徑140～160μm,曝光時(shí)間0.2s,工作負(fù)載率15%。對(duì)視盤(pán)上、鼻側(cè)象限正常視網(wǎng)膜的閾能量進(jìn)行測(cè)定,將激光能量調(diào)整為閾能量的50%,在黃斑中心凹外0.5mm處進(jìn)行光凝治療,由上而下至血管弓,避開(kāi)乳頭黃斑束和無(wú)水腫區(qū)域,術(shù)后常規(guī)使用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)患眼。

1.2.3觀察指標(biāo)(1)最佳矯正視力(BCVA)[8]：分別于治療前,治療后1、3、6、12mo采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查患者的最佳矯正視力變化情況,轉(zhuǎn)換成最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(2)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT):分別于治療前、治療后1、3、6、12mo采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)進(jìn)行檢查,測(cè)量患者的CMT。(3)黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT):分別于治療前、治療后1、3、6、12mo采用海德堡Spectralis OCT的EDI模式手動(dòng)測(cè)量黃斑中心凹下SFCT 3次后取平均值。(4)總注藥次數(shù):記錄兩組患者的總注藥次數(shù)。(5)黃斑區(qū)滲漏:治療后12mo采用視網(wǎng)膜血管造影儀進(jìn)行FFA檢查,觀察患者的黃斑區(qū)滲液情況,滲漏率=(總眼數(shù)-無(wú)滲漏眼數(shù))÷總眼數(shù)×100%。(6)并發(fā)癥:隨訪12mo記錄兩組并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后的BCVA比較不同時(shí)間點(diǎn)兩組BCVA比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=71.458,F組別=94.082,F組別×?xí)r間=26.941,均P<0.001)。兩組患者的BCVA隨時(shí)間逐漸改善,不同時(shí)間點(diǎn)BCVA兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療前兩組患者的BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后1、3、6、12mo觀察組BCVA優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.001),見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后BCVA比較

2.2兩組患者治療前后的CMT比較不同時(shí)間點(diǎn)兩組CMT比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=57.234,F組別=62.558,F組別×?xí)r間=12.609,均P<0.001)。兩組患者的CMT隨時(shí)間逐漸降低,不同時(shí)間點(diǎn)CMT兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療前兩組患者的CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后1、3、6、12mo觀察組CMT低于對(duì)照組(均P<0.001),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的CMT比較

2.3兩組患者治療前后的SFCT比較不同時(shí)間點(diǎn)兩組SFCT比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=60.164,F組別=73.052,F組別×?xí)r間=14.857,均P<0.001)。兩組患者的SFCT隨時(shí)間逐漸降低,不同時(shí)間點(diǎn)SFCT兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療前兩組患者的SFCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后1、3、6、12mo觀察組SFCT低于對(duì)照組(均P<0.001),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的SFCT比較

2.4兩組總注藥次數(shù)比較對(duì)照組和觀察組治療期間的總注藥次數(shù)分別為5.32±1.15、4.06±1.12次,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.852,P<0.001)。

2.5兩組患者治療后12mo的黃斑區(qū)滲漏情況比較對(duì)照組和觀察組治療后12mo滲漏率分別為69.0%、27.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.337,P<0.001),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后12mo的黃斑區(qū)滲漏情況比較 眼(%)

2.6兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況比較隨訪期間,對(duì)照組出現(xiàn)輕度結(jié)膜下出血6眼、一次性眼壓升高5眼;觀察組出現(xiàn)輕度結(jié)膜下出血2眼、一次性眼壓升高3眼。對(duì)照組和觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.0%、5.0%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.446,P=0.118)。

3 討論

BRVO是一種常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管紊亂性疾病,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,可能與動(dòng)脈硬化、高血糖、高血壓等多種疾病有關(guān)[9]。BRVO發(fā)病初期多表現(xiàn)為突發(fā)性視力下降、視物變形等癥狀,隨著病情進(jìn)展,出現(xiàn)新生血管性青光眼、ME、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥,其中ME不及時(shí)進(jìn)行治療,會(huì)引起黃斑退行性改變,視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能紊亂,容易造成不可逆性視力下降[10-11]。目前臨床上治療BRVO繼發(fā)ME的方法包括抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素、激光光凝術(shù)等,但是關(guān)于治療方案的選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要探討微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的臨床效果。

雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF單克隆抗體,其分子質(zhì)量小,能夠快速地穿透視網(wǎng)膜,與VEGF受體結(jié)合,抑制VEGF的活性,進(jìn)而減輕血管滲漏、水腫,提高患者視力,且經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射的生物利用度更高[12-13]。但是雷珠單抗的半衰期較短,容易造成ME復(fù)發(fā),增加感染、腦梗死等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并且需要進(jìn)行多次注射,治療費(fèi)用昂貴,給家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14]。微脈沖激光是一種新型的激光技術(shù),能夠發(fā)射一種高頻短促重復(fù)的脈沖激光,選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞,不會(huì)破壞光感受器,能夠減少對(duì)視網(wǎng)膜的損傷,促使血-視網(wǎng)膜屏障修復(fù)[15-16]。Uzlu等[17]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行閾值下微脈沖激光治療,能夠提高患眼視力,恢復(fù)視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)。Veselá等[18]研究發(fā)現(xiàn),577nm閾值下微脈沖激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的臨床效果顯著,能夠有效促進(jìn)患眼黃斑水腫的吸收,改善BCVA,且安全系數(shù)較高。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn),康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療BRVO繼發(fā)ME的療效優(yōu)于單純康柏西普治療,可提高患者的視力。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者的BCVA均改善,且觀察組治療后1、3、6、12mo的BCVA優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。表明與單獨(dú)使用雷珠單抗治療相比,微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME的臨床效果更好,與Buyru ?zkurt等[20]研究結(jié)果一致。原因是,雷珠單抗可使視網(wǎng)膜血管的通透性降低,加快內(nèi)滲液吸收,進(jìn)而緩解黃斑水腫,同時(shí)可通過(guò)調(diào)控新生血管的形成,維持血-視網(wǎng)膜屏障的完整性。而微脈沖激光術(shù)通過(guò)發(fā)射脈沖激光降低病變部位的耗氧量,減輕因缺血缺氧引起的視網(wǎng)膜灌注不足,進(jìn)而緩解視力。因此,雷珠單抗與微脈沖激光聯(lián)合治療,能夠發(fā)揮協(xié)同作用,彌補(bǔ)自身的不足,從而提高治療效果。

本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者的CMT均降低,且觀察組治療后1、3、6、12mo的CMT低于對(duì)照組(均P<0.05)。表明微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療能夠提高BRVO繼發(fā)ME患者的視力,減輕ME。原因是,在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后,視網(wǎng)膜水腫得到明顯緩解,然后再進(jìn)行微脈沖激光治療,減輕視網(wǎng)膜的缺血、缺氧,進(jìn)而緩解ME,提高患者視力。結(jié)果顯示,治療后兩組患者的SFCT均降低,且觀察組治療后1、3、6、12mo的SFCT低于對(duì)照組(均P<0.05)?？赡苁且?yàn)槲⒚}沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射能夠最大限度地減少視網(wǎng)膜對(duì)氧的需求,抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌,促使視網(wǎng)膜血供增加,脈絡(luò)膜血流量降低,進(jìn)而使SFCT降低,逐漸恢復(fù)正常。結(jié)果顯示,觀察組患者治療期間的總注藥次數(shù)明顯少于對(duì)照組(P<0.05),說(shuō)明聯(lián)合微脈沖激光能夠減少雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療的用藥次數(shù),減輕患者負(fù)擔(dān);對(duì)照組治療后12mo的滲漏率明顯高于觀察組(P<0.05);兩組的并發(fā)癥發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。表明微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療能夠減少滲漏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且不會(huì)增加總注藥次數(shù)以及并發(fā)癥發(fā)生率,安全性較高。

綜上所述,微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的臨床效果顯著,能夠提高患者的視力,改善ME,減少雷珠單抗總用藥次數(shù),且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率,安全系數(shù)高。但是本研究的對(duì)象來(lái)自同一家醫(yī)院,且樣本量少、隨訪時(shí)間較短,結(jié)果存在一定的局限性,后續(xù)可以開(kāi)展多中心、大樣本的研究,并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)一步探討微脈沖激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療的長(zhǎng)期療效。