周 杰,陳倩茵,張靜琳

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種黃斑視網(wǎng)膜的退行性疾病,好發(fā)于50歲以上的老年人群,是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)不可逆性視力喪失的主要原因之一[1-3]。我國現(xiàn)有ARMD患者已經(jīng)超過4000萬,70歲以上老年人群中患病率約20.2%[4-5]。隨著人口老齡化加劇,ARMD的患病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。近30a來,我國因ARMD導(dǎo)致的失明和視力喪失以及ARMD患者的傷殘調(diào)整壽命年幾乎翻了1倍,給患者和社會造成了沉重的負擔[6]。

ARMD有多種分類方法。按照自然發(fā)展,ARMD可以分為早期和晚期,早期ARMD的特點是后極部出現(xiàn)玻璃膜疣和色素改變;隨著疾病進展,部分患者發(fā)展成地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA)或脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)則稱為晚期[1]。根據(jù)疾病特點,ARMD又可分為干性(非滲出型)和濕性(滲出型),干性ARMD(dry age-related macular degeneration,dARMD)以視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能障礙、感光細胞喪失和視網(wǎng)膜變性為特征,患者視力緩慢減退;濕性ARMD(wetage-related macular degeneration,wARMD)后極部出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管伴視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下滲漏、出血和RPE脫離,患者視力明顯下降,往往預(yù)后不佳。所有ARMD早期均表現(xiàn)為dARMD,約10%～15%的患者繼續(xù)發(fā)展為wARMD[7]。ARMD的發(fā)病機制復(fù)雜,由遺傳、衰老、環(huán)境、生活方式等多種因素共同驅(qū)動。隨著對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在wARMD發(fā)病機制中的作用的認識以及抗VEGF藥物的引入,極大地改變了wARMD的預(yù)后。然而,dARMD仍缺乏有效的治療方式。dARMD患者基數(shù)大,如能及時干預(yù)治療,避免往晚期進展,對于患者及社會均有重要意義。近年來也在廣泛開展治療dARMD的研究,目前dARMD的治療方向主要包括藥物治療、激光治療、手術(shù)治療、干細胞和基因療法[8]。其中,藥物治療作為研究的熱點之一,部分藥物已被證實可以減緩疾病進展。本文旨在綜述目前dARMD的藥物治療機制及最新進展。

1 治療dARMD的藥物及機制

1.1抗氧化藥物及營養(yǎng)補充劑各種來源的氧化損傷如老化、吸煙、紫外線照射、脂質(zhì)積累等均會導(dǎo)致RPE功能障礙,引起活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)積累,造成光感受器細胞、線粒體、溶酶體等結(jié)構(gòu)損傷,而線粒體是產(chǎn)生ROS的主要結(jié)構(gòu),線粒體損傷可加劇ROS產(chǎn)生,造成惡性循環(huán)[9]。這種氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起細胞自噬功能下降、炎癥及基因突變,促使ARMD的發(fā)生與進展[10]?？寡趸幬锿ㄟ^抑制ROS的產(chǎn)生和積累減輕細胞和組織損傷,是一種潛在的ARMD治療干預(yù)措施。

關(guān)于抗氧化營養(yǎng)劑預(yù)防ARMD的研究已經(jīng)開展多年,經(jīng)典的大型研究主要是美國國家眼科研究所(National Eye Institute,NEI)開展的年齡相關(guān)性眼病研究小組(Age-Related Eye Disease Study,AREDS)系列試驗。早期的AREDS研究對11個中心、不同膳食的輕中度ARMD患者3640例平均隨訪6.3a,證實AREDS配方(維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素、銅、鋅)能降低中度ARMD患者進展為晚期的風險[11]。由于β-胡蘿卜素能增加罹患肺癌的風險,AREDS2研究對4203例高危ARMD患者(雙眼大玻璃膜疣或一眼為晚期ARMD另一眼為大玻璃膜疣的患者)隨訪5a,發(fā)現(xiàn)使用葉黃素和玉米黃質(zhì)代替β-胡蘿卜素不會降低療效,甚至能更好地延緩ARMD進展[12-13]。在之后的10a NEI又對3882例中度ARMD患者進行了遠期隨訪,證實葉黃素和玉米黃質(zhì)可減緩ARMD進展[14]。然而,AREDS系列研究耗時近20a,期間人們眼健康意識明顯提高、抗VEGF藥物等具有卓越成效的多種治療手段發(fā)展迅速,很難表明這些營養(yǎng)劑的確切作用。此外,近年來還有多種食物來源的抗氧化劑表現(xiàn)出良好的效果,有證據(jù)表明來源于植物根莖的姜黃素可通過調(diào)節(jié)p44/42(ERK)和下游分子Bax和Bcl-2發(fā)揮抗氧化作用[15],來源于褐藻類的巖藻多糖可下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)/VEGF和PI3K/Akt信號傳導(dǎo)[16]。雖然體外研究表明姜黃素和巖藻多糖可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細胞凋亡,但需進一步研究評估其對早期ARMD的治療效果。盡管如此,膳食補充劑成本低、效益高,患者依從性好,值得更多研究證實其對于早期ARMD的有效性。

另有部分抗氧化藥物表現(xiàn)出較為肯定的效果。Mettu等[17]對wARMD患者皮下注射線粒體保護劑Elamipretide,結(jié)果顯示最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)顯著改善,目前正在進行2b期臨床試驗進一步評估其療效。此外,納米氧化鈰在動物實驗中已被證實可減少光照引起的脂褐質(zhì)沉積,對于未來dARMD抗氧化治療有很大潛力[18]。dARMD的進展有多種病理機制參與,可能需要多個治療靶點?，F(xiàn)已明確線粒體功能障礙在氧化應(yīng)激中的作用,并且可促進ROS產(chǎn)生,針對線粒體的抗氧化靶向治療或有益于早期ARMD的治療。

1.2新型生物制劑目前的生物制劑主要為針對補體系統(tǒng)的靶向藥物。補體系統(tǒng)失調(diào)是ARMD發(fā)病的重要驅(qū)動因素。補體系統(tǒng)是一個由30多種蛋白質(zhì)組成的蛋白質(zhì)級聯(lián)系統(tǒng),這些蛋白質(zhì)廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面。補體的主要作用是識別和調(diào)節(jié)病原體、清除死亡細胞和碎片[19]。補體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)可通過由3種激活途徑即經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑中的任何一種途徑觸發(fā)蛋白水解級聯(lián)反應(yīng),迅速轉(zhuǎn)化為活性形式,通過形成C3、C5轉(zhuǎn)化酶而啟動一系列級聯(lián)反應(yīng),最終生成攻膜復(fù)合體(membrane attack complex,MAC)溶解靶細胞,介導(dǎo)炎癥的發(fā)展(圖1)。補體系統(tǒng)的過度激活可引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的一系列改變,如Bruch膜增厚和功能障礙、促進玻璃膜疣形成、誘發(fā)視網(wǎng)膜炎癥及脈絡(luò)膜新生血管等,從而加速ARMD進程[20]。

圖1 用于治療dARMD的補體類生物制劑的作用機制 改編自Pouw RB, Ricklin D. Tipping the balance: intricate roles of the complement system in disease and therapy. Semin Immunopathol 2021;43(6):757-771

得益于對補體系統(tǒng)認識的不斷深入,近年來,針對補體治療dARMD的藥物開發(fā)也得到了蓬勃發(fā)展。補體藥物的發(fā)展是一個前赴后繼不斷更新的過程,Lampalizumab和Eculizumab分別為針對旁路途經(jīng)的補體因子D和共同通路的C5抑制劑。遺憾的是,這兩種藥物均未能通過Ⅲ期臨床試驗,因與安慰劑組對照并不能降低dARMD的發(fā)展速度[21-22]。作為另一種新型C5抑制劑,avacincaptad pegol(Zimura)眼內(nèi)注射與假性注射組相比,2mg組和4mg組12mo的平均GA增長率分別降低27.4%和27.8%,并在18mo后保持GA發(fā)展持續(xù)減慢,總體耐受性良好,目前正在進行關(guān)鍵的3期GATHER2試驗評估Zimura的有效性和安全性[23-24]。此外,C3類藥物的研究也在積極開展。Pegcetacoplan是一種聚乙二醇化C3移植環(huán)肽,可特異性地與C3和C3b結(jié)合。Filly Ⅱ期試驗中,與假注射組相比,6mo后每月和隔月接受Pegcetacoplan治療的患者GA增長率分別降低45%和33%[25]。此外,OCT檢查結(jié)果也提示Pegcetacoplan注射可以減緩RPE萎縮和橢圓體帶缺失,表明Pegcetacoplan可延緩GA的發(fā)生與發(fā)展[26-27]。第Ⅲ期DERBY和OAKS聯(lián)合研究進一步確定了Pegcetacoplan的療效和安全性,這兩項試驗納入dARMD患者1258例,主要終點是12mo時眼底自發(fā)熒光法測量的GA總面積的變化,其中,OAKS研究達到了主要終點,與假性注射組相比,每月注射組與隔月注射組GA增長分別減少22%和16%,而DERBY研究未達到主要終點,兩項研究結(jié)果不一致可能是由于患者間存在某種差異,目前正在對數(shù)據(jù)進行校正,重新調(diào)查后的數(shù)據(jù)還有待公示[28]。盡管如此,由于Filly和DERBY研究的良好結(jié)果,Pegcetacoplan(Syfovre)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療由ARMD引起的GA。自此,Syfovre成為全球首款用于治療dARMD的藥物,也標志著補體藥物治療從罕見病邁向了常見病。

1.3血管擴張劑局部血流動力學(xué)異常也可能在dARMD的發(fā)病與進展中起重要作用。趙芹等[29]發(fā)現(xiàn)早期ARMD患者黃斑區(qū)淺層、深層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細血管層血流密度較正常人均降低。另一項研究發(fā)現(xiàn),中度ARMD(玻璃膜疣≥125μm或63μm≤玻璃膜疣<125μm合并色素異常)患者中心凹下脈絡(luò)膜總面積和管腔面積、脈絡(luò)膜毛細血管血流密度均明顯低于正常組[30]。這提示早中期ARMD患者脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管受損,血管參數(shù)可能成為評估ARMD預(yù)后的標志指標。脈絡(luò)膜厚度變薄、血流密度減小等造成的灌注不足會直接影響RPE功能,已被證明脈絡(luò)膜血管尤其是脈絡(luò)膜毛細血管的損害與玻璃膜疣、GA和黃斑區(qū)CNV的形成有關(guān)[31]。

血管擴張劑是一類舒張血管平滑肌使血管擴張的藥物,可能通過改善脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血流延緩ARMD進展。一項前瞻性、隨機、多中心研究納入接受3wk前列地爾60mg靜脈滴注治療的dARMD患者16例與安慰劑(乳糖)靜脈滴注的dARMD患者17例,治療結(jié)束后3mo,前列地爾組BCVA提高0.89±0.537行,而安慰劑組BCVA下降0.05±0.578行,提示前列地爾能提高dARMD患者視力[32],但并未發(fā)現(xiàn)對比敏感度、色覺、dARMD進展(玻璃膜疣數(shù)量與面積、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、CNV)的差異。5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)西地那非能夠通過增加一氧化氮水平擴張血管。研究發(fā)現(xiàn),口服西地那非的dARMD患者疾病進展緩慢,視力在2a內(nèi)保持穩(wěn)定且OCT檢查顯示橢圓體帶更清晰,但研究者認為dARMD患者增厚的Bruch膜可能會限制脈絡(luò)膜血流信號的觀察,西地那非的改善作用并非血管擴張所致,而是西地那非的另一個效應(yīng)即抑制光感受器中6型磷酸二酯酶抑制劑(PDE6)降低Warburg糖酵解帶來的結(jié)果[33]。值得注意的是,脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)過度充血會導(dǎo)致肥厚型脈絡(luò)膜疾病的發(fā)生,如某些患者可能出現(xiàn)RPE滲漏和視網(wǎng)膜下積液,導(dǎo)致中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[34]。

1.4非甾體抗炎藥與免疫抑制劑免疫過程包括炎癥相關(guān)分子的產(chǎn)生、巨噬細胞的募集、補體的激活、小膠質(zhì)細胞的激活和積聚等,慢性炎癥是ARMD發(fā)生和發(fā)展的驅(qū)動力之一[35]。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧化酶-2(COX-2)減少前列腺素合成發(fā)揮抗炎作用,這種抗炎機制可能會減緩ARMD進展。一項針對88481名美國加州教師的研究發(fā)現(xiàn),平均隨訪6.3a,小劑量阿司匹林使用者患ARMD的風險降低了20%,COX-2抑制劑使用者患ARMD的風險降低了55%,表明具有COX-2抑制特性的藥物或用于心血管疾病預(yù)防劑量的阿司匹林可能對ARMD具有抑制作用[36]。另一項研究對51371例加州凱撒健康計劃45～69歲男性受試者平均隨訪約7.4a,發(fā)現(xiàn)長期使用NSAIDs的男性受試者發(fā)生wARMD風險較低,提示NSAIDs對于延緩dARMD進展具有保護作用,但具體的作用機制有待進一步研究[37]。近期一項Meta分析納入隨訪>10a、阿司匹林使用時間>10a的隊列研究進行分析,發(fā)現(xiàn)阿司匹林的使用與延緩ARMD顯著相關(guān)[38]。

免疫抑制劑能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)的細胞增殖和功能,降低免疫反應(yīng)。Niu等[39]對ARMD大鼠模型腹腔注射免疫抑制劑雷帕霉素,證實雷帕霉素可通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減輕視網(wǎng)膜損傷,降低對RPE細胞和光感受器的毒性,并抑制Müller細胞增殖。此外,Sandhu等[40]對227894例dARMD患者進行回顧性隊列研究,發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯對于70歲以上的患者dARMD進展為wARMD具有一定的保護作用,分析最可能的機制是通過白細胞和小膠質(zhì)細胞下調(diào)IL-1β,理論上可減少新生血管生成。上述研究表明,某些全身性NSAIDs與免疫抑制劑可能有效預(yù)防ARMD的早期進展。然而,此類藥物往往伴有較多不良反應(yīng),應(yīng)用于無全身系統(tǒng)性疾病者的收益和風險尚且不得而知。

1.5神經(jīng)保護藥物神經(jīng)元和支持細胞包括RPE、微血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的丟失是視網(wǎng)膜變性的共同終點。因此,直接或間接保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元可防止或減輕視網(wǎng)膜變性的發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)多種復(fù)雜的神經(jīng)保護途徑,包括抑制神經(jīng)退行性細胞凋亡、壞死和鐵死亡[41]。眼科中正在研究的神經(jīng)保護藥物根據(jù)其作用機制可分為神經(jīng)營養(yǎng)因子、降眼壓藥物、抗凋亡藥物[42]。神經(jīng)營養(yǎng)因子如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在小鼠模型中表現(xiàn)出促進神經(jīng)節(jié)細胞存活和RPE細胞遷移的功能[43],但目前主要應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變與青光眼[44]。表皮生長因子(EGF)可結(jié)合RPE細胞表面的EGF受體激活酪氨酸激酶(TrK)受體,刺激RPE細胞生長和遷移。研究發(fā)現(xiàn),玻璃體腔注射EGF可提高GA患者BCVA,但是可能與未遮蔽患者與檢查者等原因有關(guān),需要進一步研究證實其有效性[45]。另一項多中心雙盲隨機對照試驗表明與假手術(shù)組相比,眼內(nèi)植入NT-501植入物(可持續(xù)釋放睫狀神經(jīng)生長因子)可改善GA患者BCVA和增加視網(wǎng)膜厚度,且這種效果與劑量相關(guān)[46]。此外,部分降眼壓藥物還具有神經(jīng)保護作用。溴莫尼定是一種α2腎上腺素能激動劑,可通過減少細胞內(nèi)cAMP生成而發(fā)揮神經(jīng)保護活性[47]。一項隨機、多中心、雙盲、為期24mo的研究發(fā)現(xiàn),治療3mo后溴莫尼定可減少GA病變面積的增長[48]。然而,由于未達到主要治療終點,后續(xù)研究[49]已被終止。神經(jīng)保護藥物治療dARMD的效果有待更多研究證實。

1.6中藥治療中醫(yī)治療既往由于缺乏嚴格的科學(xué)證據(jù)限制了其發(fā)展,現(xiàn)代中醫(yī)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)融合,加強了對藥物作用機制及生物活性成分的理解,正在逐漸走向國際。Cao等[50]使用10種中醫(yī)治療ARMD頻率最高的中藥材,包括茯苓皮、丹參、白術(shù)、當歸、枸杞子、紅景天、川芎、甘草、女貞子、地黃制成“抗ARMD湯”并對其成分進行分析,發(fā)現(xiàn)4種潛在活性成分(槲皮素、木犀草素、柚皮苷和淫羊藿素)與核心蛋白IL-6、腫瘤壞死因子、VEGFA和MAPK3具有良好的親和力。槲皮素、木犀草素和柚皮苷對人RPE氧化應(yīng)激和炎癥具有良好的抑制作用。此外,我國鄧裕華博士團隊第一次提出眼內(nèi)存在微生物群落,并通過進一步研究發(fā)現(xiàn)ARMD的發(fā)病機制與眼內(nèi)微生物密切相關(guān)[51],推動了基于抗菌作用機制的ARMD藥物中藥復(fù)方顆粒QA108的Ⅱ期試驗,這是中國科學(xué)和醫(yī)學(xué)自主創(chuàng)新走向國際舞臺的標志性嘗試。

2 小結(jié)

目前我國ARMD患者基數(shù)大,由于早期無明顯癥狀往往未重視并及時干預(yù),當進展至晚期形成GA甚至發(fā)展為wARMD時,嚴重影響患者視力且預(yù)后較差。因此,應(yīng)加大對早期ARMD患者的診治與隨訪,盡量延緩疾病進展。然而,dARMD發(fā)病機制復(fù)雜,藥物研發(fā)難度大、周期長,許多藥物如ACU4429為代表的視覺周期調(diào)節(jié)劑、抗β淀粉樣蛋白類藥物等研究均以失敗告終。盡管如此,由于dARMD帶來的巨大且日益嚴重的疾病負擔,醫(yī)療資源不平衡的矛盾日漸突出,藥物的研發(fā)也在快速發(fā)展?？寡趸幬锛吧攀持苿⒀a體類生物制劑是近年研究的熱點,部分藥物已獲得批準,正在等待時間的考驗。此外,我國自主研發(fā)的藥物完成臨床研究后也有望進入國際市場。隨著對年齡相關(guān)性眼病的重視和對眼科資源需求的擴大,國家鼓勵藥物創(chuàng)新及藥物改革等政策均會繼續(xù)推動眼科創(chuàng)新藥物的研發(fā)和審評審批。相信在不遠的將來,dARMD的藥物治療將會逐漸走向成熟。