戈啟萍 張立杰 黃學(xué)銳 姜廣路 韓喜琴 王敬萍 杜建 馬艷 高微微

【Fundprogram】 Major National Science and Technology Projects in the 13th Five-Year Plan (2018ZX10722302-003-001)

相關(guān)研究表明,在中低收入國家,每年約10%～20%的結(jié)核病患者因治療失敗、治療中斷或復(fù)發(fā)而成為復(fù)治肺結(jié)核患者[1-2]。與初治肺結(jié)核相比,復(fù)治肺結(jié)核病情更復(fù)雜,治療周期更長,更容易發(fā)生耐藥,對(duì)實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行的目標(biāo)帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2017年,全球復(fù)治肺結(jié)核(不包括復(fù)發(fā)患者)治療成功率僅約為61%[3]。雖然我國復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)用已歷時(shí)近40年,但隨著復(fù)治肺結(jié)核耐藥比例的增加[4-5],這些患者中約有半數(shù)發(fā)生異煙肼(INH, H)或利福平(RFP, R)耐藥及耐多藥[6-7],即使一線抗結(jié)核藥物的藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)提示這些患者為敏感患者,但因其已至少使用過1個(gè)月的一線抗結(jié)核藥物,其發(fā)生治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)也有所提高[8-9]。也有針對(duì)復(fù)治敏感肺結(jié)核的多中心研究結(jié)果顯示,標(biāo)準(zhǔn)化方案治療復(fù)治敏感肺結(jié)核的療效不甚理想[10]。

為改善復(fù)治肺結(jié)核的預(yù)后,本項(xiàng)目組在“十一五”及“十二五”國家科技重大專項(xiàng)基金支持下對(duì)“復(fù)治肺結(jié)核治療新方案”進(jìn)行了多中心、前瞻性隊(duì)列研究,從提高藥物劑量、延長治療療程及個(gè)體化治療方案等不同角度制定復(fù)治肺結(jié)核新方案,并與標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行比較。初期研究表明,調(diào)整后的提高藥物劑量方案在一定程度上可提高復(fù)治肺結(jié)核患者的治療成功率[11],本課題組聯(lián)合國內(nèi)24家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和結(jié)核病專科醫(yī)院,開展“十三五”國家科技重大專項(xiàng)“復(fù)治肺結(jié)核治療新方案的推廣應(yīng)用研究”,繼續(xù)對(duì)首次復(fù)治敏感肺結(jié)核治療新方案進(jìn)行擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步臨床驗(yàn)證及療效分析,對(duì)方案的療效及安全性進(jìn)行再評(píng)估。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

采用多中心前瞻性隊(duì)列研究方法,選取2019年1月至2021年12月期間在中國14個(gè)省及3個(gè)直轄市中的24家結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院確診的592例首次復(fù)治肺結(jié)核患者(包括敏感、單耐藥、多耐藥及部分菌陰復(fù)治肺結(jié)核),將患者隨機(jī)納入新方案組[4H-L2-E-Z-Lfx/4H-L2-E;H:異煙肼(體質(zhì)量<50 kg,0.3 g/d;體質(zhì)量≥50 kg,0.4～0.5 g/d),L:利福噴丁(0.6 g/次,2次/周),E:乙胺丁醇(體質(zhì)量<50 kg,0.75 g/d;體質(zhì)量≥50 kg,0.75～1.0 g/d),Z:吡嗪酰胺(1.5 g/d),Lfx:左氧氟沙星(0.5～0.6 g/d)]和標(biāo)準(zhǔn)化方案組(3H-R-E-Z/6H-R-E,常規(guī)劑量;R:利福平)[12]。本研究參照納排標(biāo)準(zhǔn)納入其中首次復(fù)治敏感肺結(jié)核患者(均為涂陽培陽)為研究對(duì)象,比較新方案組和標(biāo)準(zhǔn)化方案組患者的治療成功率、失敗率、不良反應(yīng)發(fā)生率等,以評(píng)估新方案在復(fù)治敏感肺結(jié)核患者中的有效性及安全性。本研究患者資料來源于“十三五”國家科技重大專項(xiàng)“復(fù)治肺結(jié)核治療新方案的推廣應(yīng)用研究”,且通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2019)年臨審第(05)號(hào)]。而且每例患者均有專門的醫(yī)生進(jìn)行督導(dǎo)及隨訪,若出現(xiàn)患者自行停藥超過1個(gè)月應(yīng)予以剔除,本組患者中無自行停藥者,且服藥基本規(guī)律。

24家單位分別為:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、廣東省佛山市第四人民醫(yī)院、北京市疾病預(yù)防控制中心、天津市結(jié)核病控制中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、哈爾濱市胸科醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院、臨汾市第三人民醫(yī)院、延邊結(jié)核病防治所、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、北京老年醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所、湖北省荊州市胸科醫(yī)院、遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、秦皇島市第三醫(yī)院、包頭市第三醫(yī)院、徐州市傳染病醫(yī)院、陜西省結(jié)核病防治院、黑龍江省傳染病防治院、昆明市第三人民醫(yī)院、邢臺(tái)市第二醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡范圍為18～65歲;(2)診斷為首次復(fù)治肺結(jié)核;(3)痰抗酸桿菌涂片及分枝桿菌培養(yǎng)陽性,菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群;(4)藥敏試驗(yàn)提示對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星均敏感;(5)肺內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核病變;(6)肝腎功能及血尿常規(guī)無明顯異常;(7)糖尿病患者空腹血糖低于7.0 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肺結(jié)核并發(fā)活動(dòng)性肺外結(jié)核;(2)有對(duì)任何一種一線抗結(jié)核藥物過敏反應(yīng)者;(3)藥敏試驗(yàn)提示對(duì)治療方案中的任一藥物耐藥(包括單耐藥、多耐藥或耐多藥);(4)長期嗜酒;(5)并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血或血液病、肺源性心臟病、呼吸衰竭或心功能衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、青光眼、精神異常、癲癇、孕婦;(6)培養(yǎng)陽性但菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌的患者。

二、研究方法

(一)治療方案

1.新方案組:采用4H-L2-E-Z-Lfx/4H-L2-E治療方案,強(qiáng)化期4個(gè)月,鞏固期4個(gè)月。

2.標(biāo)準(zhǔn)化方案組: 采用3H-R-E-Z/6H-R-E方案,強(qiáng)化期3個(gè)月,鞏固期6個(gè)月。

(二)監(jiān)測項(xiàng)目

1. 基本資料:詳細(xì)記錄患者人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)結(jié)果、治療方案、療效轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)等。

2. 病原學(xué)檢查:所有患者治療前均行抗酸桿菌痰涂片鏡檢3次、痰分枝桿菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)[快速培養(yǎng)和(或)羅氏培養(yǎng)],治療后第2、3、6個(gè)月末和治療結(jié)束時(shí)均行痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次,分枝桿菌快速痰培養(yǎng)1次。

3. 影像學(xué)檢查:所有患者治療前均行胸部CT檢查,并分別于治療后第3、6個(gè)月及治療結(jié)束時(shí)行胸部CT復(fù)查,必要時(shí)增加檢查頻次。

4.不良反應(yīng)監(jiān)測:治療前及治療中每月行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查,必要時(shí)增加檢查頻次;并詳細(xì)進(jìn)行治療前、治療中的臨床觀察,及時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)及處理;及時(shí)在網(wǎng)上錄入患者信息和各種轉(zhuǎn)歸,并及時(shí)填寫紙質(zhì)病歷。

受新型冠狀病毒感染疫情的影響,結(jié)核病?？萍岸c(diǎn)醫(yī)院對(duì)結(jié)核病患者的管理受到很大影響,痰檢率明顯降低,治療后第2、3、6個(gè)月的培養(yǎng)完成率較低,導(dǎo)致未進(jìn)行痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。本研究于2021年12月結(jié)束,因本課題“十三五”期間無相關(guān)經(jīng)費(fèi)支持隨訪,未觀察遠(yuǎn)期療效指標(biāo),如停藥后的結(jié)核病復(fù)發(fā)率。

三、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及定義[12]

1.治愈:涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程,連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性,其中1次為治療末的痰涂片。

2.完成療程:為涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程,最近1次痰檢結(jié)果陰性;其中,治療成功率=(治愈+完成治療的患者總例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

3.治療失敗:菌陽肺結(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)仍未陰轉(zhuǎn)即為復(fù)治失敗。治療失敗率=治療失敗例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

4.不良反應(yīng):輕度不良反應(yīng):輕微的反應(yīng),癥狀無發(fā)展或好轉(zhuǎn),無需特殊治療;中度不良反應(yīng):有較明顯的不良反應(yīng)癥狀,重要器官或系統(tǒng)功能損傷,需要治療處理或停藥;嚴(yán)重不良事件:包括導(dǎo)致死亡、威脅生命、導(dǎo)致住院或延長住院時(shí)間、持續(xù)或嚴(yán)重殘疾/能力喪失、重要醫(yī)學(xué)事件,如有可能影響到受試者并有可能需要藥物/手術(shù),以防止上述結(jié)果等。

四、質(zhì)量控制

課題組采取線上線下相結(jié)合的方式進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)各實(shí)施單位,培訓(xùn)內(nèi)容包括初治及復(fù)治肺結(jié)核定義、治療方案的組成、治療轉(zhuǎn)歸的分類、不良反應(yīng)判定等內(nèi)容。另外,數(shù)據(jù)錄入采取雙盲平行錄入,錄入完成后抽取5%的資料進(jìn)行復(fù)核,發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)核查,以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“例(構(gòu)成比/百分率,%)”描述,兩組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者基本情況

共計(jì)納入238例首次復(fù)治敏感肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象,其中新方案組172例(72.3%),標(biāo)準(zhǔn)化方案組66例(27.7%)。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、治療類型、合并糖尿病及肺內(nèi)病變是否合并空洞方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05),具體見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

二、兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

新方案組患者治療成功率(77.3%)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化方案組(62.1%);治療失敗率(4.7%)明顯低于標(biāo)化方案組(27.3%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。具體見表2。

表2 兩組治療轉(zhuǎn)歸情況

三、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者共計(jì)10例,均為輕、中度不良反應(yīng)。其中,新方案組8例(4.7%),包括肝功異常4例(均經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn),未停藥或者調(diào)整方案)、胃腸道反應(yīng)1例(對(duì)癥保護(hù)胃黏膜治療后好轉(zhuǎn))、關(guān)節(jié)肌肉痛1例(未予特殊處理)、過敏反應(yīng)1例(抗過敏治療)、四肢瘙癢1例(無明顯皮疹,行抗過敏治療,未調(diào)整治療方案);標(biāo)準(zhǔn)化方案組2例(3.0%),包括胃腸道反應(yīng)1例(對(duì)癥保護(hù)胃黏膜治療后好轉(zhuǎn))、肝功能損傷1例(保肝治療后好轉(zhuǎn))。新方案組出現(xiàn)1例QTc間期延長患者,經(jīng)專家組討論,考慮與其服用抗結(jié)核藥物無關(guān);另有1例因肺部基礎(chǔ)疾病發(fā)生咯血死亡患者,經(jīng)專家組討論,判斷與抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)無關(guān)。兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法,P=0.731)。

討 論

復(fù)治肺結(jié)核患者是耐藥結(jié)核病的高發(fā)人群,約占我國結(jié)核病總患者數(shù)的20%,規(guī)范徹底的抗結(jié)核治療對(duì)減少耐藥發(fā)生有重要作用[13]。但因目前細(xì)菌對(duì)藥物敏感性及微進(jìn)化等的改變,采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案治療復(fù)治肺結(jié)核的總體療效并不理想[5,14]。

在國家傳染病科技重大專項(xiàng)支持下,復(fù)治肺結(jié)核治療新方案的研究歷經(jīng)10余年,由國內(nèi)多省市多家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)共同參與完成,是在提高劑量方案、延長總療程方案及對(duì)個(gè)體化方案與標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)比研究后篩選出的復(fù)治新方案[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),抗結(jié)核藥物的低血藥濃度是耐藥及治療失敗的危險(xiǎn)因素[15],因此,在安全范圍內(nèi),適當(dāng)?shù)靥岣咚幬飫┝靠梢栽谝欢ǔ潭壬辖档偷脱帩舛鹊陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而提高臨床療效。一項(xiàng)對(duì)抗結(jié)核藥物血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果顯示,有57.3%服用常規(guī)劑量的異煙肼患者的血藥濃度低于目標(biāo)濃度范圍[16]。另一項(xiàng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌基因型的研究發(fā)現(xiàn),基因型為MANU2的結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼的最低抑菌濃度值介于敏感與耐藥之間,因此,提高異煙肼用藥劑量有利于殺滅此基因型結(jié)核分枝桿菌[17]。另外,復(fù)治肺結(jié)核治療強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌仍陽性患者的不良預(yù)后是普通患者的7倍[18],因此,適當(dāng)延長治療強(qiáng)化期有望提高強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率,改善患者整體預(yù)后結(jié)果。利福噴丁是長效利福霉素類抗結(jié)核藥品,較利福平有更長的半衰期、更低的有效抑菌濃度,以及更少的胃腸道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng),現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各型結(jié)核病治療中,患者的耐受性及治療依從性也更好[19]。對(duì)復(fù)治菌陽肺結(jié)核治療新方案的早期前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),以左氧氟沙星替代鏈霉素治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核,可獲得較好的近期臨床療效和患者治療依從性[20]。雖然復(fù)治國際標(biāo)準(zhǔn)方案中含有鏈霉素,但也有應(yīng)用左氧氟沙星替代鏈霉素的觀察,本項(xiàng)目考慮鏈霉素應(yīng)用不便、可及性差及不良反應(yīng)多等原因,在“十三五”期間研究新方案的過程中基本均以左氧氟沙星替代了鏈霉素。因此,基于以上研究,為整體改善復(fù)治敏感肺結(jié)核預(yù)后,新方案的設(shè)計(jì)在標(biāo)準(zhǔn)化方案基礎(chǔ)上,對(duì)方案進(jìn)行了以下幾點(diǎn)調(diào)整:(1)安全范圍內(nèi),異煙肼用藥劑量根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行了適當(dāng)增加,以減少低血藥濃度降低療效的風(fēng)險(xiǎn);(2)延長治療強(qiáng)化期：為提高強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率,減少不良預(yù)后的發(fā)生,將2～3個(gè)月的強(qiáng)化期延長至4個(gè)月;(3)以利福噴丁代替利福平,減少胃腸道反應(yīng)發(fā)生率,提高治療依從性;(4)以左氧氟沙星替代鏈霉素,應(yīng)用方便、可及性良好,且可減少耳毒性及腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并提高治療依從性。

“十二五”期間,曾對(duì)“復(fù)治敏感肺結(jié)核治療新方案”進(jìn)行了初步評(píng)估,新方案的治療成功率較標(biāo)準(zhǔn)化方案提高了約9.5%[8]。本研究為“十三五”國家科技重大專項(xiàng)“復(fù)治肺結(jié)核治療新方案研究”的系列研究,經(jīng)歷了治療新方案的篩選、新方案的驗(yàn)證及新方案的推廣應(yīng)用階段,是在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上繼續(xù)對(duì)復(fù)治肺結(jié)核治療新方案的有效性及安全性進(jìn)行的再觀察分析。兩組患者基本情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。而且,研究結(jié)果顯示,新方案在提高首次復(fù)治敏感肺結(jié)核患者治療成功率、降低失敗率方面均優(yōu)于復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化方案,提升了治療效果,且未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,這提示新方案有良好的有效性及安全性,與“十二五”期間的研究結(jié)果一致[8],進(jìn)一步驗(yàn)證了復(fù)治敏感肺結(jié)核治療新方案可提高療效,且安全性較好。另一方面,新方案中基本沿用了傳統(tǒng)方案中的藥物,未增加價(jià)格較昂貴的抗結(jié)核新藥,價(jià)格較為低廉,可及性好,在我國各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡的情況下,未增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),實(shí)用性強(qiáng)。因此,新方案的設(shè)計(jì)具有一定的創(chuàng)新性和實(shí)用性,為復(fù)治敏感肺結(jié)核患者治療方案提供了新的選擇。

本研究尚存在一定局限性。首先,研究之初,分子藥敏試驗(yàn)尚未在全國廣泛開展,表型藥敏試驗(yàn)是藥敏試驗(yàn)的常用檢測方法,但可能存在耐藥發(fā)現(xiàn)滯后、不能及時(shí)檢測到早期耐藥等情況,在排除耐藥結(jié)核病患者時(shí)會(huì)有部分滯后;其次,由于參加本項(xiàng)目的醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療條件參差不齊,未能開展異煙肼等血藥濃度的檢測;再次,全國多地結(jié)核病定點(diǎn)及?？漆t(yī)院結(jié)核病患者的管理、復(fù)診、隨訪及資料的收集等均受到了近幾年來新型冠狀病毒感染疫情的影響。

綜上,復(fù)治新方案治療首次復(fù)治敏感肺結(jié)核取得了較好的治療效果,且安全性良好,該方案可為復(fù)治敏感肺結(jié)核提供治療選擇。

志謝(排名不分先后):首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(田希忠、陳燕琴和孫玙賢);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院(陳效友);山西省臨汾市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(盧向志和李華);沈陽市胸科醫(yī)院結(jié)核科(石蓮和任軼杰);北京市疾病預(yù)防控制中心(李波);天津市結(jié)核病控制中心(陳盛玉和商健);哈爾濱市胸科醫(yī)院(趙彩燕和郝凌云);廣東省結(jié)核病控制中心結(jié)核科(陳瑜暉);廣東省佛山市第四人民醫(yī)院(張錫林和馬曉慧);江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(潘洪秋和吳超);重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科(黎友倫);內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院結(jié)核科(王芙蓉和李文兵);遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院結(jié)核科(張建勇和彭章麗);陜西省結(jié)核病防治院(仵倩紅和湯艷);河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所(馬麗萍);河南省開封市結(jié)核病防治所(屈亞虹);河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院結(jié)核科(席秀娥);黑龍江省傳染病防治院(劉玉琴、董曉偉和張鐵成);河北省邢臺(tái)市第二醫(yī)院(魏蘊(yùn)卿和申妍嬌);湖北省荊州市胸科醫(yī)院(楊尚鵬和陳森林);中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心結(jié)核科(安慧茹);河北省秦皇島市第三醫(yī)院(冷學(xué)艷和李艷靜);包頭市第三醫(yī)院結(jié)核科(李釙和張海芹);江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院(張海晴和賈彤);昆明市第三人民醫(yī)院結(jié)核病科(歐陽兵和周逞逞);吉林省延邊結(jié)核病防治所(崔洪哲)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)戈啟萍:患者選例及管理、部分?jǐn)?shù)據(jù)整理、文章撰寫;張立杰:數(shù)據(jù)庫管理、數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)、文章撰寫;黃學(xué)銳:患者選例及管理、部分?jǐn)?shù)據(jù)整理、文章撰寫;姜廣路:實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本處理培訓(xùn)及質(zhì)控;韓喜琴和王敬萍:患者選例及管理;杜建和馬艷:前期課題設(shè)計(jì)、管理、督導(dǎo)、質(zhì)量控制;高微微:對(duì)項(xiàng)目的總體設(shè)計(jì)、管理及督導(dǎo)總體把控、文章撰寫