阮云洲 張紅偉 李月華 馬櫻子 成詩明 樊海英 李仁忠 趙雁林

【Fundprogram】 Program of Introducing New Technologies in General Hospital for Early Detection of Infectious and Drug-Resistant Tuberculosis (01202204)

2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示,89.9%的結(jié)核病患者首先就診于綜合醫(yī)院和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)[1],因此,綜合醫(yī)院成為發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的“哨點(diǎn)”[2]。原衛(wèi)生部曾于2013年發(fā)布《結(jié)核病防治管理辦法》[3],要求由結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和指定的醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)所在地區(qū)的結(jié)核病防治業(yè)務(wù)的歸口管理。在這種要求之下,形成了我國多年來將結(jié)核病歸口為結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院負(fù)責(zé)診斷和治療,而綜合醫(yī)院結(jié)核病診斷能力相對弱化的現(xiàn)象[4],導(dǎo)致一段時(shí)間以來大多數(shù)綜合醫(yī)院主要依賴胸部影像學(xué)檢查結(jié)果作為肺結(jié)核的診斷依據(jù),診斷不明確或誤診現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。

近年來,我國三級甲等(簡稱“三甲”)綜合醫(yī)院越來越重視實(shí)驗(yàn)室能力的建設(shè),核酸檢測技術(shù)得到普及,許多綜合醫(yī)院配備了GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)檢測平臺系統(tǒng)。GeneXpert技術(shù)是世界衛(wèi)生組織2011年推薦的分子生物學(xué)快速檢測技術(shù)之一,目前廣泛應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽性和利福平耐藥肺結(jié)核患者。其檢測結(jié)核分枝桿菌的敏感度和特異度分別達(dá)到85%和98%,明顯高于痰涂片檢測技術(shù)(敏感度和特異度分別為60%和96%),且操作簡便、生物安全性要求較低[5]。如果能夠充分利用GeneXpert技術(shù),會快速提高病原學(xué)陽性和利福平耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平,達(dá)到綜合醫(yī)院早期發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的關(guān)口前移作用。因此,有必要了解綜合醫(yī)院使用GeneXpert技術(shù)診斷病原學(xué)陽性肺結(jié)核及耐藥肺結(jié)核的現(xiàn)狀,以更好地發(fā)揮綜合醫(yī)院在肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)中的作用。

對象和方法

一、研究對象

根據(jù)GeneXpert配備情況,選擇大、中、小城市已配備GeneXpert的8家三甲綜合醫(yī)院(北京2家、武漢5家、承德1家)納入的患者為研究組;選擇未配備GeneXpert的3家三甲綜合醫(yī)院(北京、武漢、承德各1家)納入的患者為對照組。

兩組醫(yī)院選擇依據(jù):(1)非結(jié)核病定點(diǎn)的三甲綜合醫(yī)院;(2)在當(dāng)?shù)匾?guī)模較大、醫(yī)療水平較高;(3)根據(jù)當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治機(jī)構(gòu)對醫(yī)院結(jié)核病防治工作的日常督導(dǎo)和當(dāng)?shù)貙＜乙庖?認(rèn)為結(jié)核病發(fā)現(xiàn)能力差異較小的醫(yī)院。盡管研究組納入的肺結(jié)核患者數(shù)量較多,但由于接受GeneXpert檢查的患者比例較低,因此根據(jù)對照組每個城市納入1家綜合醫(yī)院(共3家)及其納入的患者數(shù)量,研究組選擇納入8家綜合醫(yī)院進(jìn)行對照研究。

研究對象為兩組醫(yī)院在2020年1月1日至2022年4月30日期間“傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)”中最終診斷為肺結(jié)核的患者(研究組為經(jīng)GeneXpert檢測的患者,對照組為未經(jīng)GeneXpert檢測的患者),但不包括死亡、兒童和單純結(jié)核性胸膜炎患者。

二、研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法,對比分析研究組和對照組中發(fā)現(xiàn)的病原學(xué)陽性患者檢出比例、利福平耐藥患者檢出比例、肺結(jié)核患者診斷時(shí)間和利福平耐藥患者診斷時(shí)間等指標(biāo)。

(一)樣本量估計(jì)

(二)資料收集方法

首先,由市和區(qū)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)在“傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)”上瀏覽兩組醫(yī)院報(bào)告肺結(jié)核患者情況,導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)報(bào)告訂正后最終診斷為肺結(jié)核患者的個案信息,包括性別、年齡、疾病診斷、診斷日期等。其次,由區(qū)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和綜合醫(yī)院,通過查詢綜合醫(yī)院原始的傳染病報(bào)告卡,以及“醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)”和“醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(laboratory information management system,LIS)”,補(bǔ)充收集研究對象在本院的結(jié)核病相關(guān)檢查和診斷信息,包括就診日期、病例分類、痰涂片檢查、痰培養(yǎng)檢查、GeneXpert檢測、PPD皮膚試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢測結(jié)果等。最后,由市和區(qū)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)根據(jù)“結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”補(bǔ)充信息,包括傳統(tǒng)藥物敏感性(簡稱“藥敏”)試驗(yàn)和分子藥敏檢測結(jié)果等。

(三)相關(guān)指標(biāo)定義

1. 綜合醫(yī)院診斷的病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者:指患者在綜合醫(yī)院就診時(shí),綜合醫(yī)院的臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病原學(xué)檢查結(jié)果,確認(rèn)患者為病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者。病原學(xué)檢查陽性包括痰涂片檢查、GeneXpert檢測、TB-PCR檢測、痰培養(yǎng)檢查中的任一陽性,即《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)中的確診患者。

2. 綜合醫(yī)院診斷的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者:指患者在綜合醫(yī)院就診時(shí),病原學(xué)檢查結(jié)果均為陰性或無結(jié)果,綜合醫(yī)院醫(yī)生根據(jù)患者的胸部影像學(xué)檢查和(或)輔助檢查臨床診斷為肺結(jié)核的患者,即《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)中的臨床診斷患者。

3. 綜合醫(yī)院診斷的疑似肺結(jié)核患者:指患者在綜合醫(yī)院就診時(shí),病原學(xué)檢查結(jié)果均為陰性或無結(jié)果,綜合醫(yī)院醫(yī)生根據(jù)患者的胸部影像學(xué)檢查和(或)輔助檢查診斷為疑似肺結(jié)核的患者。

4. 綜合醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的利福平耐藥肺結(jié)核患者:指患者在綜合醫(yī)院就診時(shí),綜合醫(yī)院醫(yī)生根據(jù)實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)結(jié)果,確認(rèn)為對利福平耐藥的肺結(jié)核患者。

5. 肺結(jié)核診斷時(shí)間(天數(shù)):對綜合醫(yī)院臨床診斷和確診的肺結(jié)核患者,從患者首次就診該家綜合醫(yī)院到臨床醫(yī)生做出肺結(jié)核診斷的時(shí)間間隔,由院方給出的診斷日期減去患者就診日期獲得;對綜合醫(yī)院診斷為疑似肺結(jié)核的患者,從患者首次就診該家綜合醫(yī)院到定點(diǎn)醫(yī)院做出肺結(jié)核最終診斷的時(shí)間間隔,由專報(bào)的診斷日期減去患者就診日期獲得。

6. 利福平耐藥診斷時(shí)間(天數(shù)):對綜合醫(yī)院直接診斷為利福平耐藥的肺結(jié)核患者,從患者在醫(yī)院做出肺結(jié)核診斷的時(shí)間到診斷為利福平耐藥的時(shí)間間隔,由綜合醫(yī)院給出的利福平耐藥診斷日期減去患者肺結(jié)核診斷日期獲得;對轉(zhuǎn)診到定點(diǎn)醫(yī)院診斷為利福平耐藥的肺結(jié)核患者,從患者在醫(yī)院做出肺結(jié)核診斷的時(shí)間到定點(diǎn)醫(yī)院診斷為利福平耐藥的時(shí)間間隔,由專報(bào)利福平耐藥診斷日期減去綜合醫(yī)院肺結(jié)核診斷日期獲得。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2013及SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料呈偏態(tài)分布時(shí)以“M(Q1,Q3)”描述,組間差異采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料采用“頻數(shù)”和“百分率/構(gòu)成比(%)”描述,組間差異采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,如理論頻數(shù)T<5但≥1,采用連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對象基本情況

本研究共納入肺結(jié)核患者991例,其中研究組納入649例,對照組納入342例。研究組納入的649例患者中,進(jìn)行GeneXpert檢測的患者為370例(57.0%)。其中,北京市、武漢市、承德市納入的患者中,進(jìn)行GeneXpert檢測的比例分別為93.0%(159/171)、44.7%(159/356)、42.6%(52/122)。對照組納入的342例患者中,均未進(jìn)行GeneXpert檢測(100.0%)。因此,最終納入分析的患者中,研究組為經(jīng)GeneXpert檢測的370例患者,對照組為未經(jīng)GeneXpert檢測的342例患者,符合研究設(shè)計(jì)的樣本量要求。

兩組患者中,性別比例和年齡構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。研究組以住院患者為主(68.6%),對照組以門診患者為主(56.7%)。住院患者中,對照組的住院天數(shù)為7(4,9) d,長于研究組的5(3,7) d。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

二、兩組患者病原學(xué)檢查情況比較

兩組患者中,均有部分患者開展了痰涂片和TB-PCR檢查。在痰涂片檢查中,研究組痰涂片檢查比例為77.0%(285/370),與對照組的71.9%(246/342)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.436,P=0.119)。在TB-PCR檢查中,研究組的檢查比例為11.6%(43/370),與對照組的14.6%(50/342)比較,差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.407,P=0.236)。

三、兩組患者診斷結(jié)果的比較

兩組患者中,研究組病原學(xué)陽性率(88.9%)高于對照組(67.0%),也高于研究組中沒有使用GeneXpert檢測的患者的病原學(xué)陽性率(52.7%,147/279)。調(diào)查的病原學(xué)陽性患者中,研究組首診確診的患者比例為96.4%,有3.6%的患者轉(zhuǎn)診到定點(diǎn)醫(yī)院確診;對照組首診確診的患者比例為75.1%,有24.9%的患者轉(zhuǎn)診到定點(diǎn)醫(yī)院確診。同樣,研究組診斷為肺結(jié)核(包括確診和臨床診斷)的比例為99.7%,明顯高于對照組的75.7%。研究組肺結(jié)核診斷時(shí)間為1(1,5) d,明顯短于對照組的4(1,11) d。見表2。

四、兩組患者利福平耐藥檢測結(jié)果比較

研究組可以利用GeneXpert技術(shù)直接開展利福平耐藥性檢測,而對照組不具備耐藥性檢測能力。在研究組診斷的病原學(xué)陽性患者中,除1例未開展利福平耐藥性檢測外,其余(99.7%)均開展了利福平耐藥性檢測;開展耐藥性檢測的患者中,本院直接進(jìn)行耐藥性檢測的患者占99.4%(314/316),發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者8例,占該組醫(yī)院利福平耐藥患者的80.0%;這些患者的利福平耐藥診斷時(shí)間為1(1,4) d。而對照組未開展耐藥性檢測,發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者0例,該組6例利福平耐藥患者全部轉(zhuǎn)診至定點(diǎn)醫(yī)院后被發(fā)現(xiàn),平均診斷時(shí)間為20(11,29) d。見表3。

表3 兩組首診發(fā)現(xiàn)的病原學(xué)陽性患者利福平耐藥性檢測情況

五、痰涂片、痰培養(yǎng)和GeneXpert對MTB檢出比例的比較

研究組共有痰涂片、痰培養(yǎng)和GeneXpert等3種方法可以檢測MTB,不同方法檢出MTB的比例不同。同時(shí)做痰涂片和GeneXpert的肺結(jié)核患者共計(jì)295例,其中GeneXpert檢出MTB的比例為82.0%(242/295),高于痰涂片檢出的比例(33.6%,99/295),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=142.092,P<0.001)。同時(shí)做痰培養(yǎng)和GeneXpert檢測的肺結(jié)核患者共計(jì)124例,其中GeneXpert檢出MTB的比例為86.3%(107/124),高于痰培養(yǎng)檢出的比例(63.7%,79/124),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.860,P<0.001)。

討 論

一、重視和發(fā)揮綜合醫(yī)院作為結(jié)核病發(fā)現(xiàn)和診斷前哨陣地的作用

目前結(jié)核病仍然是我國的重大傳染病,世界衛(wèi)生組織估算我國2021年結(jié)核病新發(fā)患者約有78萬例,位居全球第三位。同時(shí),耐藥結(jié)核病疫情也成為日益嚴(yán)重的問題,世界衛(wèi)生組織估算2021年我國耐藥結(jié)核病患者為3.3萬例,亦位居全球第三位[7]。絕大部分結(jié)核病患者出現(xiàn)咳嗽咳痰等癥狀后,往往首診于綜合醫(yī)院,或首診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)后再轉(zhuǎn)診至綜合醫(yī)院。這些患者臨床和影像學(xué)表現(xiàn)并不典型,尤其是老年人、罹患嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者、免疫缺陷及糖尿病患者,與肺部其他疾病難以鑒別,容易造成診斷延誤和誤診。1992年,全國肺結(jié)核與肺癌發(fā)現(xiàn)協(xié)作組對9座城市55家綜合醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)住院15 d時(shí)有1/3的肺結(jié)核患者未被明確診斷[8]。2018—2020年,北京市某綜合醫(yī)院呼吸科病房診斷的57例肺結(jié)核患者中,從首診至被確診的時(shí)間間隔超過14 d的比例(即診斷延遲率)為43.9%[9]。

本次研究顯示,納入分析的712例肺結(jié)核患者中,病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者為558例,占78.4%,利福平耐藥患者為16例,占2.3%(16/712)。在這些患者中,對照組有24.9%的患者未能得到明確診斷,而明確診斷的患者就診后的平均診斷時(shí)間為4(1,11) d。診斷延誤不僅導(dǎo)致延誤治療,而且還會造成院內(nèi)和社會傳播,甚至引起聚集性疫情。1988—1995年間,曾報(bào)道美國發(fā)生11起,阿根廷和西班牙各發(fā)生2起耐多藥結(jié)核病醫(yī)院感染聚集性疫情[4]。摩爾多瓦的一項(xiàng)研究表明,減少肺結(jié)核的漏診、及時(shí)在新診斷和復(fù)治患者中進(jìn)行藥敏檢測等措施,可以明顯減少該地區(qū)的肺結(jié)核發(fā)病率和病亡率[10]。因此,我國要實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行的目標(biāo),降低結(jié)核病發(fā)病率和病亡率,必須要足夠重視和發(fā)揮綜合醫(yī)院作為結(jié)核病發(fā)現(xiàn)和診斷前哨陣地的作用。

二、綜合醫(yī)院應(yīng)推廣敏感度高、操作簡便的分子生物學(xué)技術(shù)

2019年年末,新型冠狀病毒感染疫情暴發(fā)后,我國很多大型綜合醫(yī)院越來越重視實(shí)驗(yàn)室能力的建設(shè),在原有傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法(痰涂片和痰培養(yǎng))基礎(chǔ)上,配備了GeneXpert等分子生物學(xué)技術(shù)。GeneXpert是世界衛(wèi)生組織推薦的分子生物學(xué)技術(shù),可用于檢測MTB和利福平耐藥性。研究結(jié)果表明,使用GeneXpert技術(shù)的綜合醫(yī)院可以大幅度提高病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的檢出水平,較僅使用痰涂片檢查的綜合醫(yī)院,病原學(xué)陽性患者的比例提高了21.9個百分點(diǎn)(88.9%～67.0%)。這與崔曉敬等[11]在中日友好醫(yī)院開展分子生物學(xué)技術(shù)(GeneXpert技術(shù))和液體培養(yǎng)方法提高綜合醫(yī)院結(jié)核病病原學(xué)診斷能力的研究結(jié)果相一致,他們的研究在開展GeneXpert和液體培養(yǎng)后,病原學(xué)陽性患者的比例提高了27.0個百分點(diǎn)。從另一個側(cè)面來看,同一研究組中沒有使用GeneXpert檢測的病原學(xué)陽性率為52.7%(147/279),遠(yuǎn)低于使用GeneXpert檢測的病原學(xué)陽性率(88.9%,329/370);前者診斷時(shí)間平均為4(1,11) d,也明顯長于后者的1(1,5) d。

本研究也發(fā)現(xiàn),3種檢測MTB的方法中,同時(shí)開展GeneXpert和痰涂片的患者中,GeneXpert檢出MTB的比例(82.0%)明顯高于痰涂片(33.6%),反映出GeneXpert技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中明顯優(yōu)于痰涂片。另一方面,同時(shí)開展GeneXpert和痰培養(yǎng)的患者中,GeneXpert檢出MTB的比例(86.3%)也明顯高于痰培養(yǎng)(63.7%)。雖然理論上痰培養(yǎng)可以從10～100 CFU/ml的痰液中檢出MTB,而GeneXpert只能從50～150 CFU/ml的痰液中檢出MTB[5],但由于痰培養(yǎng)對實(shí)驗(yàn)室人員的操作水平要求較高,導(dǎo)致了在實(shí)際應(yīng)用中,自動化的GeneXpert技術(shù)更方便實(shí)用,反而能夠檢出更多的MTB。

在檢測利福平耐藥性方面,GeneXpert可以發(fā)現(xiàn)80.0%的利福平耐藥患者,并且大多數(shù)當(dāng)天即可實(shí)現(xiàn)診斷。而未使用GeneXpert的醫(yī)院,盡管有6例利福平耐藥患者,但均未在就診的醫(yī)院被發(fā)現(xiàn),全部轉(zhuǎn)診到定點(diǎn)醫(yī)院后才被發(fā)現(xiàn),使利福平耐藥診斷延誤長達(dá)20(11,29) d,在一定程度上延長了傳播的可能性。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),盡管使用GeneXpert技術(shù)可以大幅提高病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的檢出比例和利福平耐藥患者的發(fā)現(xiàn)水平,并且大幅縮短患者診斷時(shí)間,使患者盡早得到救治和減少傳播。但在實(shí)際配備GeneXpert的綜合醫(yī)院中,北京市有93.0%的肺結(jié)核患者使用了GeneXpert技術(shù)進(jìn)行檢測,而武漢市和承德市僅44.7%和42.6%的患者使用了GeneXpert技術(shù)。武漢市在調(diào)查開始期間尚未開始使用GeneXpert技術(shù);承德市一方面是因?yàn)镚eneXpert檢測技術(shù)沒有納入醫(yī)保收費(fèi)項(xiàng)目,部分患者承擔(dān)不起費(fèi)用,另一方面是由于承德市的綜合醫(yī)院并非每天開展檢測,1周僅開展2～3次檢測,導(dǎo)致部分患者未能及時(shí)進(jìn)行檢測。

綜上所述,GeneXpert技術(shù)操作簡便、檢測時(shí)間短、敏感度和特異度高、生物安全要求較低,非常適宜在綜合醫(yī)院開展病原學(xué)陽性肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病的早期診斷。同時(shí),為了提高GeneXpert技術(shù)的使用效率,建議應(yīng)盡快將其納入到醫(yī)保報(bào)銷目錄中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)阮云洲:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析與解釋數(shù)據(jù)、起草和修改文章;張紅偉、李月華和馬櫻子:直接參與實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析與解釋數(shù)據(jù)、技術(shù)支持;成詩明和樊海英:技術(shù)/行政支持、指導(dǎo);李仁忠:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析與解釋數(shù)據(jù)、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、技術(shù)/材料支持、指導(dǎo);趙雁林:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、技術(shù)/行政支持、指導(dǎo)