吳劍云 鐘秋蘭 吳玉嬌 朱月娥 張敏儀 敖麗云

PTLS 為一罕見病，發(fā)病率約為25，000 分之一，該綜合征的特點是嬰兒低張力、喂養(yǎng)不良、認知障礙、心血管異常、語言障礙和行為障礙，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，大多數(shù)受試者為新發(fā)生的復制［1］。PTLS 由染色體17p11.2的微重復引起的，通常長度為3.7 Mb。具有廣泛的臨床表達性，沒有特異性的臨床表現(xiàn)［2］。由于本病缺乏特異性表現(xiàn)，早期臨床確診比較困難。本文回顧性分析1 例經(jīng)分子遺傳學確診的PTLS 患兒的臨床資料，并復習相關文獻，以期提高對此病的認識。

1 病例資料

1.1 病史及檢查患兒男，11+個月，系G3P2，孕39+4 周剖宮產(chǎn)，出生體重3.15 kg，身長50 cm，頭圍34 cm，右手拇指多指，左手拇指并指畸形，生后有喂養(yǎng)困難史。2-個月時每次吃奶30 ml-60 ml，每次吃奶時間30-60 分鐘，日總奶量250 ml-300 ml，肌張力弱，反應稍差，睡眠時間多；2+個月抬頭能力差；3 個月大時只有4.0 kg，在7+個月大的時候，還不能在沒有支撐的情況下坐穩(wěn)；11+個月時會坐、會爬，每次吃奶50 ml-60 ml，偶爾80-100 ml，每次吃奶時間30-60 分鐘，日總奶量400-500 ml。父母非近親結(jié)婚，否認家族遺傳病史及類似疾病，患兒有一姐姐健康無異常。查體：體重6.2 kg，身長69.8 cm，頭圍43 cm。三角臉，眼裂窄，眼睛的外角向下，寬額頭和小下巴，眼距寬（圖1）。心肺腹無明顯異常。檢查：頭顱MR+DTI+MRS、腦電圖、甲狀腺彩超無異常；超聲心動圖提示房間隔過隔血流信號，卵圓孔未閉與房間隔缺損相鑒別；聽性腦干反應提示左耳感音神經(jīng)性耳聾。化驗：患兒出生3+個月內(nèi)多次甲狀腺功能檢查TSH 增高波動于5.62 μIU/mL-9.11 μIU/mL 之間（4 個月后一直服用優(yōu)甲樂，TSH 正常）；血糖曾有一過性降低：出生3 天時2.65 mmol/L，2+個月3.24 mmol/L；遺傳代謝病串聯(lián)質(zhì)譜篩查未見特殊代謝產(chǎn)物異常升高?；純?+個月時予罕見病專項全外顯子組測序檢測，5 個月時予口咽部吞咽困難等康復治療。

圖1

1.2 基因檢測（1）檢測項目：罕見病專項全外顯子組測序檢測（三人家系）。（2）檢測技術：對受檢者基因組DNA進行全外顯子組捕獲和測序。（3）分析內(nèi)容：基于二代測序數(shù)據(jù)進行單核苷酸變異、小片段插入缺失變異和大片段拷貝數(shù)變異分析。（4）檢測結(jié)論：檢測到可以解釋受檢者表型的致病變異。

基因測序數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示其基因組DNA 中17P11.2區(qū)域存在約3.74Mb 的拷貝數(shù)重復變異。該拷貝數(shù)重復區(qū)域主要包含受檢者基因組DNA 上RAI1，F(xiàn)LCN，ALDH3A2等功能基因。該拷貝數(shù)重復區(qū)域包含17p11.2recurrent（SMS/PLS）region（includes RAI1）（ISCA-37418），為ClinGen 已知的三倍劑量敏感區(qū)域（PMID：17357070，20188345等）。該拷貝數(shù)重復變異與Potocki-Lupski 綜合征（Potocki-Lupski Syndrome；PTLS）［MIM：610883］相關。父母樣本經(jīng)NGS 測序均未見相應拷貝數(shù)重復區(qū)域的變異，提示該變異可能為新發(fā)變異。

2 討 論

PTLS 是一種非常罕見的染色體異常，由17 號染色體短臂部分重復（17p11.2 微重復）引起。PTLS 首次報道于2007 年，盡管第一例被描述的病例似乎是在1996 年。該病的命名與描述它的兩位研究人員Lorraine Potocki 和James R.Lupski 有關［3］。醫(yī)學文獻中報道的PTLS 患者不到100 人［4］。該綜合征大多數(shù)為散發(fā)病例，少數(shù)為家族遺傳［5］。本例患兒父母樣本經(jīng)NGS 測序均未見相應拷貝數(shù)重復區(qū)域的變異，提示該變異可能為新發(fā)變異。

PTLS 以認知、行為和醫(yī)學表現(xiàn)為特征。在認知方面，大多數(shù)人表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，后來符合中度智力障礙的標準。在行為上，可能會出現(xiàn)注意力、多動癥、退縮和焦慮問題；有些人符合自閉癥譜系障礙的標準。醫(yī)學上，肌張力低下、口咽吞咽困難導致生長遲緩、先天性心臟病、與生長激素缺乏相關的低血糖和輕度畸形面部特征。醫(yī)學表現(xiàn)可獲得嬰兒期PTLS 的識別；但對只有行為和認知表現(xiàn)的患兒可能在童年后期才被發(fā)現(xiàn)。PTLS 的發(fā)育障礙從輕度到重度不等，其臨床表現(xiàn)變化很大，特別是在認知水平和行為表型方面［6］。本例患兒特殊面容，肌張力低下、喂養(yǎng)困難導致生長遲緩等表現(xiàn)均符合PTLS 的臨床特征，并通過這些早期癥狀于4+個月時經(jīng)NGS 測序確診。該患兒尚小，在認知和行為異常方面，有待進一步觀察和評估。

Franciskovich R［4］對37 例PTLS 患者進行 隊列性回顧性分析，以調(diào)查身材矮小的病因：大約25%（9/37）的PTLS患者身材矮小。其中兩名有明確的生長激素缺乏癥，另外三名身材矮小且無生長激素缺乏癥記錄的患者，接受了生長激素治療，線性生長得到改善。早期識別生長激素缺乏癥可以促進患兒的潛在治療效果，包括肌肉骨骼的線性生長以及低血糖情況下認知的發(fā)展。本例患兒亦存在身材矮小，出生2+個月內(nèi)血糖曾有一過性降低。還需定期監(jiān)測評估患兒生長發(fā)育情況，包括接受生長激素評估或提供生長激素治療。PTLS 的鑒別診斷包括Smith-Magenis 綜合征（SMS）、唐氏綜合征、Williams 綜合征、短指智力缺陷綜合征（del 2q37）、Prader-Willi 綜合征或Sotos 綜合征。需要排除的第一種情況是SMS，這是一種罕見的綜合征，具有類似的臨床表現(xiàn)，且涉及17 號染色體（RAI1 基因缺失或突變）。PTLS 和SMS 的發(fā)生都是因為一個非等位基因同源重組缺陷，涉及17p11.2 染色體區(qū)域的1.3Mb-3.7 Mb，其中發(fā)現(xiàn)了RAI1 基因［3］。RAI1 是兩種綜合征的主要表型特征的劑量敏感基因，PTLS 和SMS 都表現(xiàn)為非特異性發(fā)育遲緩、語言障礙和智力殘疾等，PTLS 的表現(xiàn)較SMS 輕［7］。國內(nèi)有研究認為染色體17p11.2 缺失/重復是中國發(fā)育遲緩患者中較為常見的基因組疾?。?］。

對于患有PTLS 的患兒沒有特定的治療方法。每個患兒都將受益于適合他需要的個性化治療，包括語言治療，物理治療，行為和交流治療，或不同的專業(yè)教育服務。在這種情況下，遺傳建議是必不可少的［4］。對患兒的處理涉及到多學科的照護及今后的常規(guī)監(jiān)測評估［2］。本例患兒通過早期吞咽、喂養(yǎng)和運動等綜合康復治療而得到改善，11+個月時會坐、會爬，現(xiàn)仍在康復治療中。

綜上所述，PTLS 的臨床表型無特異，很難進行明確的臨床診斷，及時行NGS 全外顯子組測序技術以早期明確診斷，有助于及時進行發(fā)育干預和醫(yī)學治療，最終改善臨床結(jié)果。