張潤(rùn)錦 陽(yáng)盼 林燕斯 金小巖

肝癌是肝膽外科中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在臨床中遇見(jiàn)最多的病理類(lèi)型是肝細(xì)胞肝癌和肝膽管細(xì)胞癌兩大類(lèi)，兩種病理類(lèi)型的肝癌都是大家所熟知的預(yù)后不良的腫瘤。針對(duì)同一部位不同類(lèi)型的腫瘤，常規(guī)指標(biāo)并不能很好的判斷預(yù)后。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）主要用來(lái)描述紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性。目前越來(lái)越多的研究提示該指標(biāo)在腫瘤患者中的臨床應(yīng)用，尤其是對(duì)腫瘤的預(yù)后可能有一定的評(píng)估作用。已有相關(guān)研究提示肝癌與RDW與預(yù)后相關(guān)［1-8］，因此本研究針對(duì)RDW 在肝癌患者預(yù)后的有效性進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略從Pubmed、Embase、EBSCO、萬(wàn)方4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索數(shù)據(jù)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022 年7 月31 日。英文檢索主題詞為“l(fā)iver cancer、hepatocellular carcinoma、Hepatobiliary duct cell carcinoma、cholangiocellular carcinoma、HCC、ICC”、“red blood cell distribution、red cell distribution width、RDW”、“survival、prognosis、outcome”。中文檢索詞為“肝癌、肝細(xì)胞肝癌、肝膽管細(xì)胞癌”、“紅細(xì)胞分布寬度”、“預(yù)后、生存分析”。并且對(duì)被納入文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均確診肝癌，包括肝細(xì)胞肝癌及肝膽管細(xì)胞肝癌；（2）在文章中可以明確提取總生存期和無(wú)瘤生存期等數(shù)據(jù)，并且有提示RDW 與總生存期的關(guān)系；（3）均為常規(guī)血細(xì)胞分析方法測(cè)量RDW。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文章類(lèi)型為摘要、信件、綜述、病例報(bào)道及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；（2）腫瘤類(lèi)型為與原發(fā)癌無(wú)關(guān)的器官轉(zhuǎn)移性癌；（3）文章中無(wú)法提取RDW 與總生存期關(guān)系等關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取由2 名獨(dú)立的研究人員閱讀并評(píng)估所有文章，如無(wú)法根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行分類(lèi)的分章則進(jìn)行全文閱讀。必要時(shí)由第3 名研究人員參與檢查討論并達(dá)成共識(shí)。對(duì)于每篇納入的文章，收集的信息包括：第一作者，發(fā)表年份，國(guó)家、研究方法、腫瘤類(lèi)型、腫瘤分期、患者數(shù)量、患者特征（年齡、性別）、治療措施、cut-off 值、風(fēng)險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間（CI））和隨訪。提取完數(shù)據(jù)后使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)估每項(xiàng)納入研究的質(zhì)量。NOS 評(píng)分≥7 被指定為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析本研究采用RevMan version 5.3軟件（Cochrane 協(xié)作網(wǎng)）進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析。異質(zhì)性采用Q 和I2檢驗(yàn)。當(dāng)I2＜50%或Ph＞0.10 不存在明顯異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果；當(dāng)I2＞50%或Ph＜0.10 時(shí)，異質(zhì)性顯著，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果總生存期存在明顯的異質(zhì)性，則通過(guò)亞組分析對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行探索。對(duì)于敏感性分析則采用逐一剔除的方法檢驗(yàn)結(jié)果是否存在差異。從已發(fā)表的數(shù)據(jù)匯總并分析生存結(jié)局，高RDW 的肝癌患者HR＞1 提示預(yù)后較差，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果和其特征第一步檢索共檢索到449 篇文章，經(jīng)過(guò)排除重復(fù)研究、閱讀標(biāo)題、摘要并最終通篇全讀最終納入8 篇文章，10 項(xiàng)研究［1-8］，共2196 例病人。其中7 篇為英文文獻(xiàn)，1 篇為中文文獻(xiàn)，有2 篇文章設(shè)置了校正組的數(shù)據(jù)分析，因此在8 篇文章中共有10 項(xiàng)研究。篩選流程圖詳見(jiàn)圖1，被納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)分詳見(jiàn)表1。

2.2 RDW的預(yù)后價(jià)值 在10 項(xiàng)研究中都有提示RDW 與總生存期的關(guān)系，經(jīng)過(guò)提取數(shù)據(jù)后綜合分析可得出RDW 的越高則提示肝癌的預(yù)后越差（HR：1.73，95% CI：1.44- 2.07，P＜0.00001，圖2）。同時(shí)有2 項(xiàng)研究提及中位生存期、4 項(xiàng)研究提及無(wú)瘤生存期與RDW 的關(guān)系，結(jié)果均提示RDW 的升高會(huì)導(dǎo)致更短的中位生存期（HR：2.63，95%CI：1.99-3.47，P＜0.00001，圖3）及無(wú)瘤生 存 期（HR：1.74，95% CI：1.18- 2.56，P＜0.00001，圖4）。

表1 被納入文章的臨床特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.3 RDW 與臨床病理特征對(duì)于原發(fā)腫瘤越大、侵犯范圍越廣、分期越晚以及存在血管侵犯的患者RDW 也會(huì)升高，而對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、肝硬化、甲胎蛋白、性別及年齡無(wú)明顯相關(guān)。詳見(jiàn)表2。

圖2 RDW 與肝癌患者總生存率關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖3 RDW 與肝癌患者中位生存期關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖4 RDW 與肝癌患者無(wú)瘤生存期關(guān)系的Meta 分析森林圖

2.4 異質(zhì)性及敏感性分析在敏感性分析方面，我們注意剔除單項(xiàng)研究結(jié)果均可得出相同的研究結(jié)果，因此研究結(jié)果是穩(wěn)定的。在異質(zhì)性分析方面，在對(duì)納入的10 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析后雖然可以明確RDW 與預(yù)后的關(guān)系，但是分析結(jié)果也提示存在較大異質(zhì)性，因此我們進(jìn)行了亞組分析（表3），包括了樣本量（≥200 vs ＜200）、腫瘤類(lèi)型（肝細(xì)胞癌VS 肝膽管細(xì)胞癌）、Cut-off 值（≥14.5 vs ＜14.5）以及Cut-off 值確定方法（ROC 值VS 中位數(shù)VS 正常上限），結(jié)果表現(xiàn)異質(zhì)性可能來(lái)源于Cut-off值確定方法，采用ROC 值法確定Cut-off 值的研究中異質(zhì)性?。↖2=1%，Ph＜0.00001）。

表2 RDW 與臨床病理特征

表3 總生存期的亞組分析

3 討 論

針對(duì)肝癌預(yù)后的影響因素已有不少研究，但大多數(shù)價(jià)格偏貴，且在單獨(dú)使用時(shí)不足以同時(shí)預(yù)測(cè)兩種病理類(lèi)型肝癌的預(yù)后。因此多種方法聯(lián)合預(yù)測(cè)肝癌預(yù)后顯得尤為重要。而RDW 作為血常規(guī)項(xiàng)目中最常見(jiàn)的一個(gè)檢測(cè)結(jié)果，價(jià)格相對(duì)便宜，在本次Meta 分析中提示該項(xiàng)指標(biāo)可以作為肝癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

在納入的8 項(xiàng)研究中經(jīng)過(guò)分析后可以發(fā)現(xiàn)RDW 的升高提示肝癌患者存在較差的預(yù)后，不論是總生存期，還是中位生存期和無(wú)瘤生存期。雖然結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，經(jīng)過(guò)亞組分析提示可能來(lái)源于確定RDW 的Cut-off 值的方法。臨床病理特征分析提示腫瘤大小、侵犯范圍、腫瘤分期及血管侵犯會(huì)影響RDW 的升高，且異質(zhì)性均較低。RDW 對(duì)肝癌預(yù)后的潛在機(jī)制目前仍無(wú)明確的結(jié)論，考慮與炎癥關(guān)系可能最為密切［9］。有研究表明RDW 是一種炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，與C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 和紅細(xì)胞沉降率成正相關(guān)［10］。肝癌是由于各種病毒感染、慢性酒精中毒等引起慢性肝炎，進(jìn)而發(fā)展為肝臟實(shí)體腫瘤，因此肝臟的慢性炎癥所致的微環(huán)境改變被認(rèn)為是肝癌癌前變化［11］，而作為炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物的RDW也許可以預(yù)測(cè)肝臟腫瘤的預(yù)后。

本研究雖然有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、并進(jìn)行了異質(zhì)性、敏感性等分析，但仍有一些不足。首先，在納入的文獻(xiàn)中絕大多數(shù)為回顧性研究，僅一篇為前瞻性研究。其次，雖然可以明確得知RDW與肝癌預(yù)后的關(guān)系，但結(jié)果仍提示異質(zhì)性較大，在進(jìn)行異質(zhì)性分析中得知異質(zhì)性來(lái)源，但不排除有其他異質(zhì)性可能。因此我們希望有更多的前瞻性的、多中心的、隨機(jī)對(duì)照的研究，進(jìn)而更加豐富研究成果。

綜上所述，經(jīng)過(guò)Meta 分析后可以得知RDW 與肝臟腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，隨著RDW 的升高，肝癌的預(yù)后會(huì)越差。

聲明：所有的分析都是基于之前發(fā)表的研究，因此不需要倫理批準(zhǔn)和患者同意。本研究不存在利益沖突。