楊 萍，黃清杰，李喜香，宋 薇，王雪梅

橙皮苷藥理作用及機制的研究進展

楊 萍，黃清杰，李喜香，宋 薇，王雪梅

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

橙皮苷廣泛存在于柑橘屬、蕓香科、茜草科、唇形科、十字花科植物果實或根莖中，是一種二氫黃酮類化合物，也是中藥陳皮、枳實、枳殼、款冬花等的主要藥效成分，屬于維生素P類藥，可增強毛細血管的韌性、縮短出血時間，臨床多用于心血管系統(tǒng)疾病的輔助治療，在食品工業(yè)中可用作天然抗氧化劑，也可用于化妝品行業(yè)?，F(xiàn)代藥理研究表明橙皮苷具有抗炎、抗氧化、保護心血管系統(tǒng)、抗糖尿病并發(fā)癥、抗菌、抗腫瘤、提升免疫力、保護神經(jīng)系統(tǒng)等多種生物學活性，因此，通過對橙皮苷的藥理作用及機制進行歸納總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用及藥物開發(fā)提供依據(jù)。

橙皮苷；抗炎；抗氧化；心血管系統(tǒng)；抗菌；抗腫瘤

橙皮苷別名陳皮苷、橘皮苷、川陳皮素等，是一種天然酚類化合物，為二氫黃酮衍生物，具有雙氫黃酮氧苷結(jié)構(gòu)，呈弱酸性，為白色針狀結(jié)晶，是中藥陳皮、枳實、枳殼、款冬花等的主要有效成分，由于其溶解度低，極大地限制了其在醫(yī)學、食品領(lǐng)域中的應(yīng)用[1]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)橙皮苷在提高人體免疫力、抗炎、抗菌、抗病毒、保護心血管系統(tǒng)等方面具有重要作用[2]，已成為一種新的潛在治療劑。目前，橙皮苷在醫(yī)藥食品行業(yè)有一定的應(yīng)用，但效果并不顯著，這主要與其難溶于水，不溶于脂溶性溶劑的特性有關(guān)[3]，口服后需經(jīng)腸道微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化為單糖苷或苷元等成分發(fā)揮藥效，存在生物利用度低等問題[4]，因此，通過查閱文獻，對橙皮苷的藥理作用及機制進行梳理總結(jié)，為其后續(xù)進一步開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 抗炎

炎癥在多種疾病的發(fā)病機制中具有重要作用，包括慢性炎癥性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、過敏和哮喘，此外，還涉及心血管疾病、代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和認知能力下降[5]。橙皮苷可減少關(guān)節(jié)炎大鼠足趾腫脹和關(guān)節(jié)炎評分，改善紅細胞和血小板計數(shù)及血紅蛋白和血細胞的比值，顯著降低血清γ干擾素和白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）水平[6]。Heo等[7]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可減少脊髓損傷大鼠神經(jīng)病理學變化及促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β表達，可能通過核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1通路發(fā)揮抗炎作用。Xiao等[8]發(fā)現(xiàn)橙皮苷改善人間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）的自我更新能力和軟骨形成，調(diào)節(jié)炎癥因子γ干擾素、IL-2、IL-4和IL-10分泌，表明橙皮苷可作為治療劑通過抑制炎癥促進軟骨組織修復來有效促進MSC的軟骨形成。橙皮苷可減輕炎癥細胞向氣道的募集，減少二氯甲烷和IL-12的產(chǎn)生，可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來保護機械通氣小鼠的肺部[9]。Adefegha等[10]發(fā)現(xiàn)橙皮苷40、80 mg/kg可減輕關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥，降低血漿髓過氧化酶（myeloperoxidase，MPO）活性及血清硝酸鹽、亞硝酸鹽水平，調(diào)節(jié)血小板外泌酶活性和血清嘌呤水平，減輕細胞內(nèi)活性氧，調(diào)節(jié)腺苷核苷酸和核苷水解酶表達，減弱細胞凋亡過程并激活細胞周期阻滯，表明橙皮苷可能是一種天然抗炎化合物，可用于治療關(guān)節(jié)炎。橙皮苷20 mg/kg可顯著抑制脂多糖誘導的炎癥介質(zhì)基因表達，緩解抗原誘導的關(guān)節(jié)炎，降低成纖維細胞樣滑膜細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）、MMP9和MMP13水平，并抑制巨噬細胞向M1的極化，表明橙皮苷具有顯著的抗炎活性，可能通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路治療類風濕性關(guān)節(jié)炎[11]。綜上，橙皮苷抗炎作用顯著，其作用機制可能是抑制促炎因子分泌，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥信號通路等。

2 抗氧化

自由基與有機底物如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生反應(yīng)，通過氧化破壞這些分子，擾亂其正常功能，因此可能導致各種疾病[12]。橙皮苷顯著提高應(yīng)激劑H2O2或百草枯處理的釀酒酵母超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）及其缺陷菌株的真核細胞中自由基1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）水平，其功效與奎諾二甲基丙烯酸酯（trolox）相似，可提供強大的細胞抗氧化保護作用[13]。Elavarasan等[14]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可增強老年大鼠SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽還原酶（gluathione reductase，GR）和6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenease，G6PD）活性，恢復心臟中的非酶抗氧化劑（谷胱甘肽、抗壞血酸、α-生育酚）水平，降低過氧化脂質(zhì)（lipid peroxidation，LPO）及蛋白質(zhì)羰基化合物水平，上調(diào)心肌組織SOD、CAT及Nrf2表達，下調(diào)Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）表達，表明橙皮苷可用于保護心肌細胞免受Nrf2上調(diào)介導的與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激增加，提高細胞抗氧化狀態(tài)。橙皮苷10 μg/mL表現(xiàn)出比抗壞血酸和trolox等更大的自由基清除活性，不同濃度H2O2處理后發(fā)現(xiàn)橙皮苷2.5 mmol/L可將pBR322 DNA的開放環(huán)狀形式（oc）轉(zhuǎn)化為超卷曲（ccc）形式，10 μg/mL可防止膜損傷，表明橙皮苷是一種有價值的抗氧化劑，可保護pBR322 DNA和紅細胞膜免受自由基誘導的氧化損傷[15]。Ali等[16]發(fā)現(xiàn)橙皮苷10 mg/kg可顯著減輕紫杉醇引起的雄性Wistar大鼠氧化應(yīng)激，降低腎臟和心臟脂質(zhì)過氧化水平，增加谷胱甘肽含量及SOD和GSH-Px活性，表明橙皮苷可能通過抑制氧化應(yīng)激和增強抗氧化防御來對抗腎臟和心臟功能障礙及組織病理學變化。橙皮苷200 mg/kg可減弱CCl4誘導的大鼠肝臟和腎臟脂質(zhì)過氧化水平，顯著改善谷胱甘肽消耗，提高SOD及CAT水平，表明橙皮苷對CCl4誘導的大鼠肝臟和腎臟氧化應(yīng)激的保護作用與其直接的抗氧化作用有關(guān)[17]。綜上，橙皮苷抗氧化機制可能為上調(diào)SOD、CAT、GSH-Px、GR、DPPH水平，減輕氧化應(yīng)激，增強抗氧化防御等。

3 對心血管系統(tǒng)的保護作用

心血管疾病是世界上首位死亡原因，約占全世界所有死亡人數(shù)的31%[18]。其病因復雜且涉及遺傳、疾病狀況和生活方式等因素[19]。橙皮苷在心血管疾病模型中顯示出預防血脂異常和動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的作用，在高血壓模型中顯示出抗高血壓和抗氧化作用[20]，然其臨床報道資料較少，仍需進一步完善。

3.1 降血壓

高血壓以動脈壓升高為特征，主要表現(xiàn)為肌層增厚和內(nèi)膜增生，并伴有動脈壁的透明質(zhì)狀樣改變和彈性層增生[21]。給予雄性高血壓大鼠橙皮苷20、40 mg/kg 4周，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可呈劑量相關(guān)性降低血壓，下調(diào)主動脈組織中受體蛋白表達，抑制氧化應(yīng)激標志物和酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX），恢復血漿一氧化氮代謝物水平，其抗高血壓作用可能與減少腎素-血管緊張素系統(tǒng)級聯(lián)誘導的NOX2過度表達和交感神經(jīng)興奮有關(guān)[22]。給予自發(fā)性高血壓大鼠橙皮苷8周可顯著預防高血壓并抑制主動脈中NOX亞基和血栓烷A2合酶mRNA表達，其代謝物橙皮素可減少主動脈中血栓素B2的釋放，表明橙皮苷可通過調(diào)節(jié)與血管張力相關(guān)的基因表達來預防高血壓[23]。橙皮苷可通過抗氧化作用調(diào)節(jié)一氧化氮的失活，保護內(nèi)皮功能免受活性氧的影響，顯著抑制自發(fā)性高血壓大鼠的血壓升高，表明橙皮苷可能通過增加一氧化氮的生物利用度改善內(nèi)皮功能防治高血壓[24]。橙皮苷可抑制-硝基--精氨酸甲酯鹽酸鹽誘導的大鼠高血壓和血管障礙，降低血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性和血漿轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平，可能與抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，減少氧化應(yīng)激有關(guān)[25]。綜上，橙皮苷可能通過調(diào)節(jié)血管張力，減輕氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活防治高血壓。

3.2 調(diào)節(jié)血脂

高脂血癥直接影響心臟的收縮功能和心臟電生理反應(yīng)，是AS和心血管疾病的主要原因之一[26]。Kumar等[27]給予高脂血癥模型大鼠橙皮苷100 mg/kg，持續(xù)30 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂應(yīng)激和氧化還原失衡減輕，表明橙皮苷對高血脂大鼠具有保護作用。橙皮苷可顯著增加正常血脂大鼠和高脂血癥大鼠高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，下調(diào)血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、總脂質(zhì)和三酰甘油（triglyceride，TG）水平，具有調(diào)節(jié)血脂活性的作用[28]。橙皮苷50 mg/kg可顯著恢復大鼠體內(nèi)升高的膽固醇/磷脂的值，改善高膽固醇血癥，其機制可能與穩(wěn)定高膽固醇血癥大鼠肝臟中的溶酶體有關(guān)[29]。綜上，橙皮苷對正常血脂及高脂血癥均有調(diào)節(jié)血脂作用，其作用機制可能為減輕氧化應(yīng)激，調(diào)控DL、TC、總脂質(zhì)及TG水平等。

3.3 抗AS

AS是導致心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的主要原因。脂蛋白水平的變化，尤其是LDL或其變體，及炎癥標志物的變化是AS的危險因素[30]。橙皮苷改善高脂飲食引起的體質(zhì)量增加和胰島素抵抗及高脂血癥，抑制肝脂肪變性、AS斑塊面積和巨噬細胞泡沫細胞形成，下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶α（acetyl CoA carboxylase，ACCα）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）表達，上調(diào)肝ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G8（ATP binding cassette transporter G8，ABCG8）、巨噬細胞ABCA1和ABCG1表達，調(diào)控抗氧化酶活性和炎癥因子表達，表明橙皮苷通過改善胰島素抵抗及脂質(zhì)分布、抑制巨噬細胞泡沫細胞形成、抗氧化、抗炎減少AS[31]。Koga等[32]指出橙皮苷抑制伐尼克蘭對載脂蛋白E敲除小鼠的整個主動脈、主動脈弓和主動脈根部的加重作用，通過上調(diào)小鼠單核巨噬RAW264.7細胞中ABCA1和ABCG1膽固醇流出轉(zhuǎn)運蛋白表達，下調(diào)清道夫受體CD36和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1）表達，減少巨噬細胞中氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）凈攝取，表明橙皮苷通過下調(diào)oxLDL阻斷AS斑塊形成。綜上，橙皮苷抗AS機制可能為抑制巨噬細胞泡沫細胞形成、抗氧化、抗炎、下調(diào)巨噬細胞中oxLDL等。

4 抗糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為特征，可導致多種并發(fā)癥[33]。Visnagri等[34]發(fā)現(xiàn)橙皮苷50、100 mg/kg與胰島素聯(lián)合使用，可減輕實驗性糖尿病性神經(jīng)病變，通過控制高血糖和高脂血癥下調(diào)自由基的產(chǎn)生、促炎因子的釋放及膜結(jié)合酶的升高，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛。Syed等[35]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg顯著緩解實驗性糖尿病性神經(jīng)病變大鼠的葡萄糖和胰島素抵抗，通過上調(diào)沉默調(diào)節(jié)蛋白1來抑制NOX4介導的氧化應(yīng)激和炎癥，具有抗糖尿病和神經(jīng)保護作用。何偉等[36]通過研究橙皮苷對鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的糖尿病腎病大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可抑制糖尿病腎病大鼠腎組織中Wnt4和β-catenin表達，進而改善腎功能，減輕蛋白尿，最終起到對腎臟的保護作用。Kandemir等[37]指出橙皮苷可降低STZ誘導的糖尿病腎病大鼠血清尿素、肌酐和丙二醛水平，升高抗氧化酶活性，減少TGF-β1表達及DNA氧化損傷，減輕腎組織病理組織學改變。Shi等[38]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100、200 mg/kg顯著抑制STZ誘導的糖尿病大鼠血-視網(wǎng)膜屏障分解并增加視網(wǎng)膜厚度、降低血糖、醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性和視網(wǎng)膜TNF-α、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-1β和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）水平，降低血漿丙二醛含量并增加SOD活性，表明橙皮苷通過抗血管生成、抗炎和抗氧化作用及對多元醇途徑和AGEs積累的抑制作用減輕視網(wǎng)膜和血漿異常。Shehata等[39]發(fā)現(xiàn)橙皮苷200 mg/kg與胰島素聯(lián)合使用可顯著改善糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥，減輕糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織形態(tài)學變化，降低丙二醛和升高血清抗氧化標志物，減少GSH-Px表達。綜上，橙皮苷可防治糖尿病并發(fā)癥，作用機制可能為改善胰島素抵抗，調(diào)控葡萄糖代謝相關(guān)酶及基因表達，減輕氧化應(yīng)激損傷，下調(diào)炎癥因子表達等。

因此，橙皮苷保護心血管系統(tǒng)、抗糖尿病并發(fā)癥均與其抗炎、抗氧化作用密切相關(guān)，可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子表達、減輕氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮防治心血管疾病及糖尿病并發(fā)癥的作用，見圖1。

“↑”升高 “↓”降低，下圖同

5 抗菌

致病菌引起的感染嚴重者可危及生命，通過對細菌毒力的作用機制研究，發(fā)現(xiàn)其對大多數(shù)抗生素具有耐藥性，遏制細菌耐藥性是目前亟待解決的問題，其中來源于植物的抗菌劑引起了研究者的廣泛關(guān)注[40]。Vijayakumar等[41]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可顯著抑制脂肪酶、溶血素、自溶素、自聚集和葡萄黃素的產(chǎn)生，增加耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對H2O2氧化應(yīng)激條件的易感性，下調(diào)生物膜相關(guān)基因、多糖細胞內(nèi)黏附基因、自溶素、纖連蛋白結(jié)合蛋白和葡萄黃素生成，抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生物膜形成及毒力。橙皮苷對革蘭陽性菌的抗菌作用高于對革蘭陰性菌的抗菌作用，能有效抑制細菌生長，對金黃色葡萄球菌、蠟樣芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度分別為1000、2000、2000、2000 μg/mL，最低殺菌濃度大于2000 μg/mL[42]。Pyrzynska[43]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可直接抑制細菌生長或通過調(diào)節(jié)毒力因子的表達間接起作用，這2種方式都降低了微生物的致病性。體內(nèi)外研究結(jié)果表明橙皮苷對嗜水氣單胞菌具有抗菌活性，顯著增加抗脂多糖免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平，并將抗脂多糖和抗嗜酸性粒細胞陽離子蛋白IgA水平降低至正常值，具有抗鼠類嗜水氣單胞菌感染的抗菌活性[44]。張啟煥等[45]發(fā)現(xiàn)0.15%～0.50%的橙皮苷對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均具有較好抑菌效果，能夠作為一種廣譜抗菌藥物開發(fā)。綜上，橙皮苷的抗菌機制可能為下調(diào)細菌生物膜相關(guān)基因、多糖細胞內(nèi)黏附基因、自溶素、纖連蛋白結(jié)合蛋白和葡萄黃素生成，抑制細菌毒力及生長等，見圖2。

圖2 橙皮苷抗菌作用機制

6 抗腫瘤

橙皮苷被認為是一種抗癌劑，在多種類型癌細胞中表現(xiàn)出促細胞凋亡和抗增殖作用，然而其誘導生長停滯和細胞凋亡的潛在機制尚不清楚[46]。橙皮苷的抗癌作用與其抗氧化和抗炎活性有關(guān)，通過與細胞靶標相互作用，誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯抑制癌細胞增殖，具有抑制腫瘤細胞遷移和血管生成的潛在作用，還可逆轉(zhuǎn)癌細胞的耐藥性，這使其成為與現(xiàn)有抗癌藥物聯(lián)用的候選藥物之一[47]。Xia等[48]發(fā)現(xiàn)橙皮苷通過介導基質(zhì)細胞衍生因子-1/ CXC趨化因子受體4（stromal cell-derived factor-1/ CXC chemokine receptor 4，SDF-1/CXCR4）信號級聯(lián)抑制人肺癌A549細胞的遷移和侵襲能力，是一種安全、有效的抗癌藥物。橙皮苷可呈劑量和時間相關(guān)性抑制人宮頸癌HeLa細胞增殖，促進活性氧形成、細胞內(nèi)Ca2+激活及線粒體膜電位損失，增加細胞色素C和線粒體凋亡誘導因子釋放，并促進半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）激活，下調(diào)細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、cyclin E1和Cyclin依賴性激酶2表達，使HeLa細胞阻滯在細胞周期的G0/G1期，表明橙皮苷通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路介導的細胞凋亡和細胞周期阻滯抑制HeLa細胞增殖[49]。橙皮苷通過核因子抑制蛋白信號通路抑制人肝癌細胞中核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）易位進入細胞核及抑制p38激酶磷酸化和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號通路下調(diào)激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）表達，減少MMP9轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細胞侵襲和遷移，是一種有效的抗侵襲劑[50]。橙皮苷通過抑制人口腔癌HN6和HN15細胞中磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT3顯著下調(diào)γ干擾素誘導的程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達，降低這2種細胞系的活力、增殖、遷移和侵襲[51]。王振東等[52]研究表明橙皮苷對人胃癌AGS細胞具有良好的殺傷作用，并通過提高AGS細胞內(nèi)活性氧水平，進而調(diào)控MAPK信號通路來誘導AGS細胞發(fā)生線粒體依賴性凋亡。綜上，橙皮苷抗腫瘤作用廣泛，可抗肺癌、宮頸癌、肝癌、口腔癌、胃癌等，作用機制可能為抑制腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，阻滯細胞周期，介導凋亡信號通路等，見圖3。

7 提升免疫力

免疫系統(tǒng)是機體抵御外來病原體（如細菌、病毒和真菌等致病性病原微生物）侵襲的第1道固有防線[53]。橙皮苷對環(huán)磷酰胺誘導的免疫抑制大鼠具有保護作用，增加體液抗體產(chǎn)生、定量溶血、巨噬細胞吞噬作用、脾淋巴細胞增殖、抗氧化標記物和自然殺傷細胞的細胞毒性水平，降低促炎因子水平，減少脂質(zhì)過氧化標志物及肝臟、脾臟和骨髓中的組織損傷，表明橙皮苷可通過增強先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)來降低環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用[54]。Ruiz-Iglesias等[55]發(fā)現(xiàn)橙皮苷200 mg/kg可增強疲勞大鼠自然殺傷細胞的細胞毒性和吞噬單核細胞比例，減少巨噬細胞分泌細胞因子，防止疲勞引起的白細胞增多，增加胸腺、血液和脾臟中T輔助細胞（CD4+）比例，表明橙皮苷可防止疲勞運動引起的免疫改變。橙皮苷可提高免疫低下小鼠的臟器指數(shù)、碳廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α，改善脾淋巴細胞增殖反應(yīng)，恢復小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，提高CD4+、細胞毒性T細胞（CD8+）細胞數(shù)，對特異性血清溶血素IgM、IgG和脾溶血空斑形成細胞無影響，表明橙皮苷對小鼠的非特異性免疫和特異性細胞免疫反應(yīng)均有促進作用，對特異性體液免疫反應(yīng)無影響[56]。Camps-Bossacoma等[57]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100、200 mg/kg可改變腹膜內(nèi)免疫大鼠的腸系膜淋巴結(jié)淋巴細胞組成，增加T細胞受體（T cell receptor，TCR）αβ+細胞百分比，并降低B淋巴細胞比例，0.5%的橙皮苷可改變口服致敏模型大鼠腸上皮細胞和固有層中的淋巴細胞組成。綜上，橙皮苷提升免疫力機制可能為增強先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強自然殺傷細胞的細胞毒性和吞噬單核細胞比例，提高碳廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α，改善脾淋巴細胞增殖反應(yīng)，恢復遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，提高CD4+和CD8+細胞數(shù)，改變淋巴細胞組成等，見圖4。

圖4 橙皮苷提升免疫力作用機制

8 對神經(jīng)系統(tǒng)保護作用

常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病、精神障礙、脫髓鞘疾病、缺血再灌注損傷和神經(jīng)炎癥，大量研究表明橙皮苷會阻礙神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展[58]。在各種臨床前研究中，橙皮苷對阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛等多種腦部疾病具有顯著的保護作用，可能是通過調(diào)節(jié)抗氧化防御活動和神經(jīng)生長因子、減少細胞凋亡和神經(jīng)炎癥通路來介導的[59]。Chang等[60]發(fā)現(xiàn)橙皮苷10、50 mg/kg可減弱紅藻氨酸誘導的海馬神經(jīng)元死亡，可能通過螯合細胞外Ca2+并阻斷N型和P/Q型通道或蛋白激酶C的活性抑制谷氨酸釋放和由4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）誘發(fā)的細胞游離Ca2+濃度升高，但不改變4-AP介導的去極化，表明橙皮苷具有神經(jīng)保護作用。Welbat等[61]采用甲氨蝶呤誘導成年大鼠，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可減少海馬齒狀回亞顆粒區(qū)的p21陽性細胞數(shù)量，上調(diào)海馬雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Nrf2、SOD、GSH-Px和CAT表達，下調(diào)海馬體和前額皮質(zhì)中的丙二醛水平，可能通過減少氧化應(yīng)激和增強海馬體的神經(jīng)發(fā)生來預防甲氨蝶呤的神經(jīng)毒性，從而保護神經(jīng)。橙皮苷可恢復七氟醚誘導大鼠的認知功能損害，降低IL-1β、S100β、剪切型Caspase-3（cleaved Caspase-3）、Bax、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）、NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、cleaved-Caspase-1表達，上調(diào)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達，增加神經(jīng)元細胞數(shù)量，降低細胞凋亡率，使用NLRP3激活劑Nigericin發(fā)現(xiàn)橙皮苷對新生大鼠的神經(jīng)保護作用明顯減弱，表明橙皮苷可能通過抑制HMGB1/NLRP3軸發(fā)揮神經(jīng)保護作用[62]。綜上，橙皮苷保護神經(jīng)系統(tǒng)機制可能為調(diào)節(jié)抗氧化防御活動和神經(jīng)生長因子、抑制細胞凋亡和神經(jīng)炎癥通路，減少氧化應(yīng)激，減輕海馬組織損傷，降低促炎因子表達，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子表達等，見圖5。

9 其他

研究表明橙皮苷具有抗破骨作用，抑制破骨細胞標志物表達，增加前成骨細胞的成骨潛能并誘導成骨標記物的過度表達，促進骨缺損的再生，減少骨質(zhì)流失并增加骨礦物質(zhì)密度[63]。Li等[64]發(fā)現(xiàn)橙皮苷100 mg/kg可部分減輕十溴二苯醚（PBDE-209）誘導的小鼠睪丸組織病理學損傷和細胞凋亡，表明橙皮苷可部分保護青春期小鼠免受PBDE誘導的生殖毒性。Han等[65]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化，下調(diào)衰老標記蛋白p53、p21和p16表達及肌成纖維細胞標記物α-SMA，減少衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶陽性細胞數(shù)量，可能通過介導IL-6/STAT3信號通路抑制肺成纖維細胞衰老發(fā)揮抗肺纖維化作用。橙皮苷增加結(jié)腸組織中5-羥色胺受體4的熒光強度和細胞內(nèi)游離鈣離子，增強環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A通路相關(guān)蛋白和p-cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白表達，顯著改善洛哌丁胺誘導的慢傳輸便秘模型大鼠的胃腸傳輸功能[66]。綜上，橙皮苷藥理作用廣泛，對多種疾病均有治療作用，然其發(fā)揮作用的機制尚不明確，仍需進一步研究。

圖5 橙皮苷保護神經(jīng)系統(tǒng)作用機制

10 結(jié)語與展望

橙皮苷來源廣泛，在柑橘屬、蕓香科、茜草科、唇形科等藥用植物中普遍存在，是多種中藥的藥效成分，在保護心血管系統(tǒng)、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、提升免疫力、保護神經(jīng)系統(tǒng)等方面藥理作用顯著，具有很強的生物活性，已開展的動物及細胞實驗對其有效靶點和通路進行了深入研究，文獻資料報道詳實，具有開發(fā)成新藥的潛力。

橙皮苷在水中溶解度僅為（6.32±0.12）μg/mL，脂溶性也較差，在體內(nèi)容易受到各種代謝酶、腸道菌群等影響，口服吸收生物利用度僅為3.51%[67]，因此，對其進行結(jié)構(gòu)修飾改良以增加藥物溶解度，促進藥物吸收，提高臨床療效具有重要意義。目前，對橙皮苷進行結(jié)構(gòu)改良應(yīng)用的制劑新技術(shù)主要有脂質(zhì)體[68-69]、納米混懸劑[70]、納米乳液[71]、微丸[72]、固體分散體[73-74]、包合物[75]、自微乳[76]等，從而改善橙皮苷口服吸收差、生物利用度低的問題。

橙皮苷在骨代謝、抗生殖毒性、改善便秘等方面也具有顯著活性，但其具體作用機制尚不完善，需在今后的研究中加強，為充分發(fā)揮橙皮苷的臨床療效及其新藥開發(fā)提供更加有利的證據(jù)。綜上，橙皮苷在多種疾病模型中均表現(xiàn)出顯著活性，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景，采用現(xiàn)代制劑技術(shù)對其提取分離純化并進行結(jié)構(gòu)修飾改良，有望成為治療心血管疾病及腫瘤等相關(guān)疾病的候選藥物。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological action and mechanism of hesperidin

YANG Ping, HUANG Qing-jie, LI Xi-xiang, SONG Wei, WANG Xue-mei

Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China

Hesperidin is widely found in the fruits or roots of, Rutaceae, Rubiaceae, Labiaceae and Cruciferae plants. It is a dihydroflavonoid compound, and it is also the main pharmacodynamic component of Chenpi (), Zhishi (), Zhiqiao () and Kuandonghua (). It belongs to the class of vitamin P drugs, which can enhance the toughness of capillaries and shorten the bleeding time. It is often used in the auxiliary treatment of cardiovascular system diseases. It can be used as a natural antioxidant in the food industry and also in the cosmetics industry. Modern pharmacological studies have shown that hesperidin has many biological activities such as anti-inflammatory, antioxidant, protection of cardiovascular system, anti-diabetic complications, antibacterial, antitumor, enhancement of immunity, protection of nervous system, etc. Therefore, the summarization of the pharmacological effects and mechanisms of hesperidin provide a basis for its clinical application and drug development.

hesperidin; anti-inflammation; anti-oxidation; cardiovascular system; antibacterial; antitumor

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7222 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.031

2023-04-25

蘭州市科技計劃項目資助（2022-3-35）；中醫(yī)藥人才培養(yǎng)重點學科項目（2022）

楊 萍（1989—），女，碩士，主管中藥師，從事中藥復方及配伍藥效機制研究。E-mail: yangping151@126.com

[責任編輯 趙慧亮]