陳 鵬,劉石琳,朱小蕾,王曉慧,冷 靜

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是心血管疾病的終末階段,也是致死及致殘的重要病因[1]。盡管CHF治療取得很大的進(jìn)展,但CHF病人,特別是老年病人病死率仍較高[2]。有研究顯示,CHF病人預(yù)后及心室重塑程度與體內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān),因此減輕炎癥反應(yīng)可顯著改善病人心功能及預(yù)后[3]。臨床研究顯示,秋水仙堿不僅具有抗痛風(fēng)療效,并且通過(guò)獨(dú)特的抗炎途徑降低冠心病病人主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率,改善預(yù)后,因此秋水仙堿廣泛應(yīng)用于心血管疾病[4]。國(guó)外小樣本的臨床研究顯示,秋水仙堿可有效降低CHF病人機(jī)體炎癥反應(yīng)[5]。然而應(yīng)用低劑量秋水仙堿能否改善老年CHF病人心功能和預(yù)后研究報(bào)道較少。本研究評(píng)估低劑量秋水仙堿改善老年CHF病人的心功能臨床療效及3年期預(yù)后結(jié)局的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年9月在我院就診的120例老年CHF病人為研究對(duì)象,其中男66例,女54例,年齡(67.4±6.3)歲,所有病人或直系親屬均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):CHF診斷及治療參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》(2014年修訂版)[6];堅(jiān)持隨訪,臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn):罹患惡性腫瘤、腦血管意外、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及肝、腎等嚴(yán)重臟器功能不全;合并嚴(yán)重自身免疫性或感染性疾病;不能堅(jiān)持隨訪。脫落標(biāo)準(zhǔn):依從性差,不能配合隨訪;秋水仙堿治療發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥;因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后不能耐受或不愿繼續(xù)接受秋水仙堿治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核,并接受監(jiān)督審查。

1.2 分組

按照治療措施不同將病人分為對(duì)照組和觀察組,每組60例。

1.3 治療方法

所有病人入院后均按照臨床治療指南予以常規(guī)治療:擴(kuò)張血管,抑制交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性,降低心臟前后負(fù)荷,抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、降壓等治療措施,藥物有硝酸酯類、美托洛爾、螺內(nèi)酯或雙氯噻嗪、腸溶性阿司匹林、低分子量肝素、阿托伐他汀和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥等。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合秋水仙堿(云南植物藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字:H53020166,規(guī)格:每片0.5 mg)口服,每次0.5 mg,每日1次。兩組治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.4 血清炎性指標(biāo)

入院次日晨起抽取病人空腹靜脈血3mL,以2 500 r/min離心15 min后,收集血清液待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清白介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)及基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)水平;酶標(biāo)儀(型號(hào)為Elecsys 2010型)及試劑盒均購(gòu)自美國(guó)ROCH公司。

1.5 心臟彩色多普勒超聲

病人入院1周內(nèi)接受心臟彩色多普勒超聲檢查,采用彩色多普勒超聲診斷儀(型號(hào):HP-5500型)及配套的S4經(jīng)胸探頭,頻率為2～4 MHz,左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection function,LVEF)采用雙平面Simposinps法測(cè)量;左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)測(cè)量位點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁長(zhǎng)軸切面,采用脈沖多普勒于心臟四腔切面測(cè)量舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速度比值(the ratio of E/A,E/A)。所有病人均由同一位專業(yè)超聲醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行操作。心力衰竭超聲指數(shù)(heart failure echocardiography index,HFEI)根據(jù)心臟彩色多普勒超聲指標(biāo)評(píng)估獲得,具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]:收縮功能情況,主要指標(biāo)為L(zhǎng)VEF;左室充盈情況,主要指標(biāo)為E/A值;瓣膜情況,主要指標(biāo)為心瓣膜狹窄程度或反流程度;肺動(dòng)脈高壓情況,主要指標(biāo)為三尖瓣反流最大壓差值;心室重構(gòu)情況,主要指標(biāo)為L(zhǎng)VEDD。每項(xiàng)指標(biāo)1分或2分,總分5～10分, 5項(xiàng)超聲指標(biāo)分值相加得到病人的HFEI。

1.6 隨訪及預(yù)后

所有老年CHF病人出院后均接受隨訪3年,每隔2個(gè)月隨訪1次,以門(mén)診、住院或上門(mén)隨訪,評(píng)估老年CHF病人預(yù)后結(jié)局情況,即發(fā)生MACE。MACE包括心源性死亡、嚴(yán)重室性心律失常、充血性心力衰竭急性發(fā)作、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等,其中心源性死亡、心源性休克為主要終點(diǎn)事件;嚴(yán)重室性心律失常、充血性心力衰竭急性發(fā)作、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛為次要終點(diǎn)事件。

1.7 不良反應(yīng)

比較兩組老年CHF病人研究期間不良反應(yīng)發(fā)生率,不良反應(yīng)包括劇烈腹痛、腹瀉、肌肉酸痛、血小板減少、感染等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究完成情況

觀察組2例中途退出,1例缺少相關(guān)檢查,資料不全;對(duì)照組4例中途退出,1例失訪。共112例完成本研究,其中觀察組57例,對(duì)照組55例,脫落率分別為5.0%和8.3%。

2.2 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病程、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、吸煙史、飲酒史、原發(fā)內(nèi)科疾病比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.3 兩組血清炎性指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較,觀察組治療后血清IL-1β、IL-6、IL-10、NT-proBNP、MMP-1降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后血清炎性指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組治療后心臟彩超指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較,觀察組治療后HFEI、LVEDD降低,LVEF升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后心臟彩超指標(biāo)比較(±s)

2.5 兩組主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較

隨訪3年,觀察組主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 單位:例(%)

2.6 老年CHF病人MACE發(fā)生的影響因素分析

以老年CHF病人隨訪3年MACE發(fā)生為因變量,以低劑量秋水仙堿、NYHA心功能分級(jí)、血清炎性指標(biāo)及心功能指標(biāo)為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果表明,低劑量秋水仙堿是保護(hù)性因素,HFEI及血清NT-proBNP是危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表5。

表5 老年CHF病人MACE發(fā)生的影響因素分析

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位:例(%)

3 討 論

有研究顯示,炎癥反應(yīng)激活在充血性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[8]。炎癥通過(guò)多種途徑致使基質(zhì)金屬蛋白酶活性增強(qiáng),損傷心肌細(xì)胞間質(zhì),誘導(dǎo)膠原沉積加重心臟纖維化,進(jìn)而發(fā)生心室重塑,導(dǎo)致心室壁順應(yīng)性降低。炎性因子水平增加引起淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化與浸潤(rùn),加重心臟炎癥反應(yīng)程度,同時(shí)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大,促進(jìn)心肌凋亡,抑制心肌收縮功能,進(jìn)而對(duì)心力衰竭發(fā)展呈易化作用[9]。心力衰竭病人血清IL-1β、IL-6、IL-10等炎性因子水平升高,隨著心功能改善,這些炎性因子水平降低[10]。本研究結(jié)果顯示,心力衰竭病人血清炎性因子增加,與既往研究[11]結(jié)果一致。臨床研究顯示,NT-proBNP可提示心臟由于缺血缺氧導(dǎo)致的炎癥加重程度[12],因此,臨床不僅將其作為評(píng)估機(jī)體心室重塑和心功能水平的重要指標(biāo),也將其作為反映心力衰竭病人預(yù)后的有效指標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)心力衰竭臨床治療指南均建議,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),可延緩或逆轉(zhuǎn)心室重塑進(jìn)程,改善病人心功能及預(yù)后結(jié)局[13]。既往選用多種抗炎藥物治療心力衰竭,臨床療效及預(yù)后結(jié)局改善不明顯[14],因此選擇適宜的抗炎藥物對(duì)改善心力衰竭病人預(yù)后及心功能具有較好的臨床意義。

秋水仙堿是一種強(qiáng)效抗炎藥,既往常用于治療急性痛風(fēng)[15]。近年來(lái)因其抗炎作用可降低心血管風(fēng)險(xiǎn),逐漸受到臨床重視,被推薦作為治療包括急性冠脈綜合征、急性心包炎、心房顫動(dòng)等心血管疾病的二線藥物[16]。秋水仙堿主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制微管蛋白聚合和微管生成及細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體活動(dòng),從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)[4]。目前,秋水仙堿在心血管疾病中的應(yīng)用主要集中在冠心病治療。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究顯示,秋水仙堿治療穩(wěn)定性冠心病,可縮小梗死面積,預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄,降低主要心血管事件發(fā)生率[17]。有研究顯示,冠心病與心力衰竭均具有相似的致病機(jī)制[18],因此,認(rèn)為秋水仙堿治療心力衰竭可能有較好的臨床療效。本研究通過(guò)評(píng)估秋水仙堿治療心力衰竭病人的臨床獲益情況,以期為臨床治療CHF病人提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,觀察組血清IL-1β、IL-6、IL-10等炎性因子水平降低,病人炎癥反應(yīng)被有效抑制,同時(shí)機(jī)體MMP-1顯著降低,提示秋水仙堿可抑制心力衰竭病人心室重塑,與既往研究結(jié)果[19]一致。同時(shí)本研究結(jié)果顯示,NT-proBNP降低,提示秋水仙堿可顯著改善病人預(yù)后。秋水仙堿提高了心室收縮率和LVEF,降低了HFEI、LVEDD,表明病人心室重塑得到有效抑制,也是預(yù)后改善的基礎(chǔ)。隨訪3年結(jié)果顯示,秋水仙堿可降低CHF病人主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率,表明病人預(yù)后得到改善。進(jìn)一步應(yīng)用多元Logsitic回歸分析結(jié)果顯示,低劑量秋水仙堿治療是老年CHF病人預(yù)后的保護(hù)因素。

綜上所述,低劑量秋水仙堿可有效減輕炎癥反應(yīng),提高老年CHF病人心功能,改善預(yù)后,療效可靠且安全性較好。然而本研究存在單中心、樣本量和隨訪時(shí)間有限等不足,因此需進(jìn)一步分析低劑量秋水仙堿改善長(zhǎng)期預(yù)后的臨床價(jià)值。