付稀鈺，趙敏潔，馮鳳琴

（浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

隨著生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝相關(guān)的疾病發(fā)病率越來(lái)越高，并且有著年輕化的趨勢(shì)。健康穩(wěn)定的腸道微生態(tài)對(duì)維持正常的腸道功能和機(jī)體健康具有非常重要的作用。大量研究表明，中鏈脂肪酸能改變腸道微生物組成和豐度、調(diào)節(jié)腸道微生物代謝、改善腸道炎癥，還能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善代謝綜合征，并且由于其獨(dú)特的代謝特性，中鏈脂肪酸在改善癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也具有良好的生理功效。本文對(duì)中鏈脂肪酸改善代謝綜合征和腸道微生態(tài)的作用進(jìn)行了綜述，以期對(duì)未來(lái)的相關(guān)研究提供新的思路和參考。

1 中鏈脂肪酸及其甘油酯

中鏈脂肪酸（medium-chain fatty acid，MCFA）是指含有8～12 個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，包括辛酸（C8）、癸酸（C10）和月桂酸（C12）。中鏈甘油三酯（mediumchain triglyceride，MCT）由MCFAs組成。椰子油、棕櫚仁油和乳脂是MCTs的三大天然來(lái)源。其中，椰子油含有45%～52%的月桂酸、5%～10%的辛酸、4%～8%的癸酸[1]；棕櫚仁油含有2.4%～6.2%的辛酸、2.6%～7.0%的癸酸和41%～55%的月桂酸[2]；與椰子油和棕櫚仁油相比，乳脂中的MCTs含量偏低，占總脂肪酸的4%～12%[3]。此外，黃油、奶酪等乳脂含量較高的乳制品中也含有一定量的MCTs。

除了天然油脂來(lái)源的MCTs，人工合成是獲得高純度、高含量MCTs的另一大手段。植物體內(nèi)脂質(zhì)的天然合成發(fā)生在質(zhì)體中，2C單元依次連接到?；d體蛋白（acyl carrier protein，ACP）的?；溕?，達(dá)到特定長(zhǎng)度后被硫酯酶水解，產(chǎn)生游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝成為甘油三酯[4]，根據(jù)這一原理可以通過(guò)基因工程的手段合成MCTs。Rutter等在解脂耶氏酵母中表達(dá)了5 種特異性的中鏈酰基-?；d體蛋白硫酯酶，可以產(chǎn)生高達(dá)細(xì)胞總脂質(zhì)40%的辛酸和癸酸[5]。然而利用基因工程合成MCTs需要明確其生物合成機(jī)制和相關(guān)的基因，在一定程度上限制了基因工程的應(yīng)用。另一種應(yīng)用更加廣泛的合成方法是通過(guò)對(duì)甘油三酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)化修飾，在化學(xué)催化劑或脂肪酶的催化下將不同的脂肪酸結(jié)合在同一個(gè)甘油骨架上，從而得到MCFAs含量更高的結(jié)構(gòu)化甘油三酯。人工合成結(jié)構(gòu)脂通過(guò)改變油脂中的脂肪酸組成，可以使甘油三酯具有更優(yōu)的物理化學(xué)性質(zhì)和更好的生理功效。

與長(zhǎng)鏈脂肪酸（long-chain fatty acid，LCFA）相比，MCFAs的鏈長(zhǎng)更短、分子質(zhì)量更小，因此MCFAs的水解、吸收、代謝會(huì)更快。膳食攝入的甘油三酯在舌脂肪酶、胃脂肪酶和胰脂肪酶的作用下，sn-1,3位酯鍵被水解，產(chǎn)生2-單甘酯和FFAs，2-單甘酯再進(jìn)一步水解為甘油和FFAs或異構(gòu)化生成1-單甘酯[6]。LCFAs的吸收代謝需要有膽汁酸鹽的輔助，通過(guò)小腸黏膜吸收后，形成乳糜微粒，最后通過(guò)淋巴循環(huán)運(yùn)輸?shù)礁闻K，在肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的輔助下進(jìn)入線粒體，而MCFAs可直接通過(guò)門靜脈吸收運(yùn)輸?shù)礁闻K，并且進(jìn)入線粒體時(shí)不需要肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可以更快地被氧化生酮[7-8]。在肝臟線粒體中，MCFAs主要通過(guò)β-氧化進(jìn)行快速代謝產(chǎn)能，產(chǎn)生的乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)或在輔酶因子的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）、乙酰乙酸（acetoxyacetic acid，ACA）和丙酮等酮體[9]。其中，丙酮通過(guò)呼吸或尿液的方式被排出體外，BHB和ACA通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中，再被機(jī)體所利用[10]。在饑餓條件下，肝臟脂肪酸也可以通過(guò)ω-氧化產(chǎn)生能量。月桂酸既可以通過(guò)門靜脈運(yùn)輸，也可以形成甘油三酯進(jìn)入淋巴循環(huán)，再通過(guò)肉堿穿梭進(jìn)入肝臟線粒體，在不存在LCFAs的情況下，月桂酸可以按照LCFAs的方式吸收代謝[6]。除了在肝臟中進(jìn)行β-氧化外，MCFAs還可以直接穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，作為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的替代能源。在腦細(xì)胞中，辛酸和癸酸的代謝不依賴肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine palmotoyltransferase 1，CPT-1），在星形膠質(zhì)細(xì)胞中選擇性合成谷氨酰胺，用于神經(jīng)元中γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的合成[11]。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，辛酸更容易發(fā)生β-氧化產(chǎn)生酮體，而癸酸主要通過(guò)刺激糖酵解產(chǎn)生乳酸并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的乳酸穿梭，為腦細(xì)胞提供能量，癸酸還可以特異性促進(jìn)線粒體質(zhì)子泄漏，從而表現(xiàn)出潛在的抗氧化特性[12-14]。

大量研究表明，MCFAs及其甘油酯在改善肥胖和糖脂代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和癌癥方面都具有良好的生理功效。MCFAs可通過(guò)組蛋白乙酰化誘導(dǎo)胰島素抵抗細(xì)胞中和脂代謝相關(guān)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡DFF45樣效應(yīng)因子c（cell death-inducing DFF45-like effector C，CIDEC）、甘油三磷酸脫氫酶（glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1，Gpd1）的表達(dá)，從而改善胰島素抵抗，并且癸酸表現(xiàn)出比辛酸更強(qiáng)的作用[15]。MCTs替代LCTs可劑量依賴性降低高脂飲食（high-fat diet，HFD）的致肥胖作用，抑制肝臟脂肪變性，促進(jìn)肝臟產(chǎn)熱，并且隨著基礎(chǔ)脂肪酸氧化的增強(qiáng)，糖原合酶活性增加，胰島素抵抗得到改善[16]。MCFAs可以促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽固醇的排出，降低促動(dòng)脈粥樣硬化蛋白聚糖酶的表達(dá)，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化[17-18]。但是MCFAs并不一定利于改善CVD，研究表明，高劑量的月桂酸甘三酯對(duì)肥胖大鼠膽固醇代謝有不利影響，會(huì)升高血漿中甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，可能會(huì)增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)[19]。MCTs產(chǎn)生的酮體作為大腦的替代能源，對(duì)于創(chuàng)傷性腦損傷具有保護(hù)作用[20]。辛酸和癸酸都能改善線粒體功能，但是由于辛酸和癸酸在腦細(xì)胞中的代謝差異，癸酸可通過(guò)直接抑制α-氨基3-3羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癲癇作用[14,21]。辛酸和癸酸通過(guò)下調(diào)癌細(xì)胞中細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因（CDK2、CDK4）和細(xì)胞分裂基因（CKSIb、CCNA2、CCND1）、上調(diào)細(xì)胞凋亡基因（NR4A1、P21），從而表現(xiàn)出抗癌活性[22]。月桂酸處理的癌細(xì)胞中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)量降低，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21Cip1/WAF1表達(dá)量升高，在許多癌細(xì)胞中表現(xiàn)出劑量依賴性抗癌細(xì)胞增殖和促癌細(xì)胞凋亡的作用[23-24]。月桂酸對(duì)癌癥所衍生的心肌損傷和骨骼肌萎縮也具有改善作用[25-26]。

2 代謝綜合征與腸道微生態(tài)

2.1 代謝綜合征

代謝綜合征是肥胖、胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥、持續(xù)低度炎癥等許多CVD風(fēng)險(xiǎn)因素在機(jī)體內(nèi)同時(shí)存在的狀態(tài)，同時(shí)可能伴隨著非酒精性脂肪肝、痛風(fēng)、多囊卵巢綜合征和遺傳性或獲得性脂肪萎縮[27]。當(dāng)出現(xiàn)肥胖或超重、高血糖、高血壓以及血脂異常4 項(xiàng)中的3 項(xiàng)或更多時(shí)，即被認(rèn)為患有代謝綜合征。隨著生活水平的不斷提高，代謝綜合征的發(fā)病率不斷升高，逐漸成為了全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

近40 年來(lái)，全球肥胖發(fā)病率不斷升高，許多國(guó)家兒童的肥胖發(fā)病率已經(jīng)高于成人[28]。在能量過(guò)剩的情況下，脂肪組織通過(guò)增生和肥大兩種方式進(jìn)行擴(kuò)張。脂肪組織的增生是指機(jī)體分化產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞，能夠維持脂肪組織釋放的脂肪因子水平和胰島素敏感性，但是脂肪組織肥大會(huì)使脂肪細(xì)胞缺氧，導(dǎo)致組織纖維化，降低脂肪組織的功能，使得血液中葡萄糖和脂質(zhì)水平升高，并增加非脂肪組織中有毒脂質(zhì)的積累[29]。脂肪組織是脂肪儲(chǔ)存的一大場(chǎng)所，但是當(dāng)超過(guò)其可以儲(chǔ)存的最大容量時(shí)，脂肪會(huì)異位儲(chǔ)存到肝臟、骨骼肌、心臟等其他組織中，從而對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生不利影響[30]。在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，肥胖患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量患者的4.5 倍，并且肥胖和2型糖尿病之間的部分關(guān)聯(lián)是由肝臟脂肪堆積導(dǎo)致的非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）所介導(dǎo)的[31]。

脂肪組織中巨噬細(xì)胞的積累和肥胖程度呈正相關(guān)，并參與體內(nèi)脂肪組織激活的炎癥反應(yīng)[32]。巨噬細(xì)胞有M1和M2兩種表型，M1巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細(xì)胞因子，M2巨噬細(xì)胞由IL-4和IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有一定的抗炎功能[33]。HFD所誘導(dǎo)的肥胖初期，脂肪細(xì)胞逐漸變大，巨噬細(xì)胞中IL-10的表達(dá)量降低，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和TNF-α的表達(dá)量增加，并且隨著肥胖的逐漸加劇，巨噬細(xì)胞從M2極化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镸1促炎狀態(tài)[34]。肥胖所引發(fā)的炎癥反應(yīng)又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)其他疾病的發(fā)展。

甘油三酯以脂肪滴的形式在肝臟中過(guò)度沉積會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。當(dāng)NAFLD發(fā)展到一定程度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝癌等一系列疾病[35]。肥胖所導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)促進(jìn)了NAFLD的發(fā)展，血液中的炎癥因子、腸道炎癥、骨骼肌炎癥和腦組織炎癥會(huì)促進(jìn)甘油三酯在肝細(xì)胞中的積累，加速肝脂肪變性[36]。

胰島素抵抗是導(dǎo)致2型糖尿病的重要因素，而肥胖是胰島素抵抗最主要的誘因之一。研究表明，肥胖能夠降低固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C（sterol regulatory elementbinding protein 1c，SREBP1C）的表達(dá)，削弱其對(duì)脂肪細(xì)胞DNA的修復(fù)作用，加速脂肪細(xì)胞衰老和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[37]。脂肪組織分泌的瘦素和脂聯(lián)素可以增加機(jī)體的胰島素敏感性，而TNF-α和IL-6會(huì)抑制胰島素的作用[30]。在代謝綜合征的發(fā)展過(guò)程中，脂肪組織炎癥促進(jìn)了促炎細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致脂肪組織中的胰島素抵抗，釋放的炎癥因子作用于其他組織導(dǎo)致全身性的胰島素抵抗。此外，肥胖會(huì)破壞腸道屏障功能，導(dǎo)致腸道微生物以細(xì)胞外囊泡的形式泄漏，微生物DNA入侵胰島，促進(jìn)胰島炎癥和β細(xì)胞功能障礙的發(fā)生，降低胰島素水平[38]。胰島素對(duì)腦神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和大腦認(rèn)知、情緒有重要的影響，全身性胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致腦胰島素抵抗和腦功能障礙，增加阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[39]。

代謝綜合征已經(jīng)被證實(shí)是許多癌癥的誘發(fā)因素，如結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌、食管腺癌[40-44]。在腫瘤微環(huán)境中，肥胖導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)；胰島素抵抗所誘發(fā)的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平增加，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展；內(nèi)源性類固醇激素水平改變可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[42]。肥胖還會(huì)誘導(dǎo)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的細(xì)胞代謝重新編程為脂質(zhì)代謝，抑制NK細(xì)胞效應(yīng)分子的表達(dá)，從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，減弱NK細(xì)胞的抗腫瘤作用[45]。

2.2 腸道微生態(tài)與人體健康

腸道菌群是人體微生物群的一大組成部分，對(duì)維持腸道健康和正常的腸道功能有著重要的作用。腸道微生物的定植從出生時(shí)就開(kāi)始，兼性菌和厭氧菌先后在腸道內(nèi)定植，在一歲時(shí)腸道微生物即具有穩(wěn)定的成人特征[46]，厚壁菌（Firmicutes）和擬桿菌（Bacteroidetes）是其中兩大主要的類型[47]。腸道菌群及其代謝物通過(guò)腸-腦軸、腸-肝軸和腸-心軸實(shí)現(xiàn)大腦、肝臟、心臟和腸道之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)，越來(lái)越多的研究表明健康穩(wěn)定的腸道微生態(tài)有助于有益菌的定植，對(duì)維持機(jī)體健康有著重要的作用。

2.2.1 腸-腦軸

腸-腦軸是大腦和腸道之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，受到神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫水平上的調(diào)節(jié)[46]。下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌，皮質(zhì)醇改變腸道細(xì)胞通透性和腸道屏障功能，導(dǎo)致腸道微生物的改變。腸道微生物的改變進(jìn)一步影響循環(huán)細(xì)胞因子的水平、迷走神經(jīng)通路和色氨酸代謝，從而對(duì)大腦產(chǎn)生影響。腸道微生物的代謝產(chǎn)物，如一些短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、乙酰膽堿、細(xì)菌胞外多糖等，都具有神經(jīng)活性[48]。研究表明，隨著抑郁癥的發(fā)生，產(chǎn)丁酸鹽的糞球菌（Coprococcus）和糞桿菌（Faecalibacterium）豐度下降，并且腸道擬桿菌豐度低的個(gè)體中抑郁癥的患病率更高[49]。自閉癥譜系障礙患者的腸道中擬桿菌豐度下降，阿克曼菌（Akkermansia）、薩特氏菌（Sutterella）和毛螺菌（Lachnospiraceae）豐度升高，結(jié)腸中牛磺酸和5-氨基戊酸含量減少，可影響神經(jīng)元的發(fā)育以及神經(jīng)興奮和抑制間的平衡[50]。與肥胖類似，阿爾茨海默癥患者體內(nèi)厚壁菌和擬桿菌的比例也發(fā)生了改變，通過(guò)腸道微生物可能將阿爾茨海默癥和2型糖尿病聯(lián)系起來(lái)[51]。

2.2.2 腸-肝軸

腸-肝軸通過(guò)門靜脈聯(lián)系腸道和肝臟，門靜脈將腸道衍生物運(yùn)輸?shù)礁闻K，將膽汁酸等從肝臟運(yùn)輸?shù)侥c道，許多肝臟疾病的發(fā)生都和腸道穩(wěn)態(tài)被破壞有關(guān)。在酒精性肝病的發(fā)展過(guò)程中，腸道屏障功能被破壞，腸道通透性增加，導(dǎo)致腸道微生物易位增加，破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致肝臟炎癥惡化[52]。肥胖是導(dǎo)致非酒精性肝病的重要因素之一，HFD誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障完整性受損，腸道微生物中的潛在有害物質(zhì)異位進(jìn)入肝臟，進(jìn)一步誘導(dǎo)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加速脂肪肝到肝炎的發(fā)展[53-54]。擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬（Prevotella）和瘤胃球菌（Ruminococcus）的豐度和NAFLD的嚴(yán)重程度有關(guān)[55]。NAFLD 患者體內(nèi)腸桿菌和鏈球菌（Streptococcus）豐度較高，而阿克曼菌豐度降低，在肝癌患者體內(nèi)擬桿菌和瘤胃球菌豐度增加，但是雙歧桿菌（Bifidobacterium）豐度降低[56]。酒精性肝病中膽汁酸肝臟合成量增加，而在肝硬化和肝癌情況下，膽汁酸肝臟合成量減少。酒精性肝病、NAFLD、肝硬化和肝癌都會(huì)使糞便中次級(jí)膽汁酸水平增加。次級(jí)膽汁酸在腸道上皮細(xì)胞中通過(guò)法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）發(fā)出信號(hào)，抑制腸道FXR信號(hào)通路可改善腸道線粒體功能，抑制神經(jīng)酰胺的合成，下調(diào)肝臟SREBP1C和CIDEA的表達(dá)，從而緩解肝臟脂肪變性[57]。

2.2.3 腸-心軸

腸-心軸是腸道和心臟之間的雙向信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。與腸道微生物相關(guān)的SCFAs、膽汁酸代謝和三甲胺-三甲胺氧化物（trimethylamine-trimethylamine-N-oxide，TMATMAO）代謝會(huì)影響CVD的發(fā)展[58]。高脂膳食中的磷脂酰膽堿、膽堿等物質(zhì)通過(guò)腸道微生物酶復(fù)合物代謝產(chǎn)生TMA進(jìn)入門靜脈循環(huán)并運(yùn)輸至肝臟，在肝臟中含黃素單加氧酶的作用下代謝為TMAO[59]。TMAO能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的形成，與心臟肥大、心臟纖維化、2型糖尿病和肥胖有關(guān)[60-61]。腸道微生物產(chǎn)生的SCFAs可以改善腸道黏膜屏障，通過(guò)激活腎小球旁器官和外周脈管系統(tǒng)的嗅覺(jué)受體51E2（olfactory receptor，OR51E2）調(diào)節(jié)血壓，激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶并抑制組蛋白去乙酰化酶，從而抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫[58]。腸道微生物通過(guò)去結(jié)合、氧化/差向異構(gòu)化、酯化、脫硫等方式影響機(jī)體內(nèi)膽汁酸池的變化，次級(jí)膽汁酸進(jìn)入門靜脈循環(huán)發(fā)揮信號(hào)分子的作用。心肌細(xì)胞表達(dá)的FXR是一種細(xì)胞凋亡介質(zhì)，心臟FXR的激活刺激線粒體死亡信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，通過(guò)化學(xué)抑制FXR信號(hào)通路或基因敲除FXR可減少心肌細(xì)胞凋亡和纖維化[62]。

與CVD心血管疾病相關(guān)的腸道微生物代謝途徑匯總?cè)绫?所示。

表1 與CVD相關(guān)的腸道微生物代謝途徑[59]Table 1 Metabolic pathways of gut microbes associated with CVD[59]

3 MCFAs改善代謝綜合征

MCFAs主要來(lái)自于膳食中的MCTs，和LCFAs相比，MCFAs代謝產(chǎn)能更快，可以通過(guò)增強(qiáng)β-氧化作用來(lái)改善肥胖，但是由于飽和脂肪酸的作用，過(guò)量MCFAs會(huì)加劇脂肪組織炎癥和增加肝臟中飽和脂肪酸的積累[63-64]。MCFAs能夠增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱和脂肪氧化，從而抑制脂肪的沉積，并且具有增強(qiáng)胰島素敏感性、改善2型糖尿病的作用[65]。除了改善肥胖以外，MCFAs也已經(jīng)被證實(shí)在治療癌癥、代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面都具有良好的作用，基于MCFAs的MCT生酮飲食也已經(jīng)被應(yīng)用于相關(guān)疾病的治療[11,22,66-67]。

3.1 抑制食欲、增強(qiáng)飽腹感

食欲受到激素和大腦神經(jīng)系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞儲(chǔ)存和釋放促進(jìn)食欲（生長(zhǎng)素釋放肽等）和抑制食欲（胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）和膽囊收縮素（cholecystokinin，CKK）等）的激素。在進(jìn)食過(guò)程中腸道釋放的食欲激素可以直接刺激下丘腦來(lái)影響食欲，也可以通過(guò)迷走神經(jīng)將飽腹感信號(hào)傳到孤束核并投射到弓狀核，再由弓狀核對(duì)腸道激素信息進(jìn)行整合，產(chǎn)生食欲信號(hào)。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide，AgRP）神經(jīng)元能夠產(chǎn)生促進(jìn)食欲的信號(hào)，阿黑皮質(zhì)素原（proopiomelancortin，POMC）神經(jīng)元能夠產(chǎn)生抑制食欲的信號(hào)，下丘腦室旁核接收到這些食欲信號(hào)后，向更高級(jí)的神經(jīng)中樞發(fā)出信號(hào)，從而平衡飽腹感和饑餓感[68-69]。

和LCFAs相比，MCFAs的吸收代謝更快，能夠更有效地促進(jìn)飽腹感信號(hào)的釋放。G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）信號(hào)的激活會(huì)刺激腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放相關(guān)的食欲激素。在餐前給予MCFAs的結(jié)腸釋放劑可減少肥胖患者的攝食量并升高PYY水平，MCFAs能夠刺激GPR120和GPR84，促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞最大程度地釋放厭食激素，再將厭食信號(hào)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制食欲[70]。

除此之外，胃排空的速率和饑餓感密切相關(guān)。和等熱量的LCTs相比，MCTs能通過(guò)延長(zhǎng)胃排空時(shí)間和升高β-羥基丁酸水平來(lái)減少48 h內(nèi)的能量攝入，并且可導(dǎo)致PYY水平的持續(xù)升高，進(jìn)一步抑制食欲[71]。

3.2 促進(jìn)脂肪組織分解、刺激機(jī)體產(chǎn)熱

脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），WAT主要負(fù)責(zé)合成代謝，存儲(chǔ)甘油三酯，防止非脂肪組織中的脂質(zhì)積累，并作為內(nèi)分泌器官分泌脂肪因子，影響機(jī)體代謝。BAT主要負(fù)責(zé)分解代謝，響應(yīng)β-腎上腺素能和胰島素信號(hào)，直接攝取葡萄糖，并通過(guò)氧化脂質(zhì)產(chǎn)生能量[72-73]。甘油三酯的細(xì)胞內(nèi)降解需要先激活激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）和脂肪甘油三酯水解酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）在BAT中高度表達(dá)，是BAT產(chǎn)熱的激動(dòng)劑。研究表明，在長(zhǎng)期攝入中鏈甘油二酯的雄性C57BL/6小鼠體內(nèi)，WAT中HSL和ATGL以及BAT中UCP1的表達(dá)量均升高，中鏈甘油二酯通過(guò)刺激WAT分解和BAT產(chǎn)熱促進(jìn)體內(nèi)脂肪的消耗[74]。肝臟胰島素信號(hào)和β3腎上腺素信號(hào)可以激活肝臟蛋白激酶（protein kinase，Akt）來(lái)抑制肝臟FOXO1，從而增強(qiáng)WAT中兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂肪組織分解，并通過(guò)提升循環(huán)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21水平促進(jìn)BAT產(chǎn)熱[75]。β3-腎上腺素受體（β3-adrenergic receptor，β3-AR）對(duì)脂肪分解很重要，MCFAs刺激小鼠體內(nèi)去甲腎上腺素對(duì)β3-AR信號(hào)的傳導(dǎo)，上調(diào)環(huán)磷酸腺苷和Akt的活化水平，激活HSL的磷酸化，從而激活BAT產(chǎn)熱，促進(jìn)脂肪酸的氧化[76]。人體內(nèi)BAT產(chǎn)熱的激活和小鼠有所不同，小鼠體內(nèi)BAT產(chǎn)熱是由β3-AR所介導(dǎo)，而人體BAT缺少β3-AR，產(chǎn)熱由β2-AR介導(dǎo)[77]。富含MCTs的HFD能夠劑量依賴性地上調(diào)CPT1A和PPARγ輔激活蛋白1a（peroxisome proliferactive activated receptor gamma coactivator 1a，PPARGC1A）的表達(dá)，并且可通過(guò)GPR40刺激肝臟組織中UCP1的表達(dá)，從而促進(jìn)健康小鼠和肥胖小鼠的肝臟脂質(zhì)分解，改善代謝紊亂[37]。

3.3 調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族中的一種，可以整合營(yíng)養(yǎng)、能量和代謝，從而調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)[78]。mTOR受到hamartin/tuberin復(fù)合體的調(diào)節(jié)，胰島素和一些生長(zhǎng)因子通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase，PI3K/Akt）信號(hào)來(lái)抑制hamartin/tuberin信號(hào)，從而激活mTOR，而在能量和營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下，AMPK通路被激活，增強(qiáng)了hamartin/tuberin對(duì)mTOR的抑制[79]。PI3K/Akt-mTOR通路是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的一大經(jīng)典通路，在調(diào)節(jié)糖脂代謝、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面都有重要的作用[80-82]。MCT生酮飲食可抑制mTOR通路，并且癸酸可以不依賴胰島素和葡萄糖，直接結(jié)構(gòu)特異性地抑制mTOR信號(hào)，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病[83]。MCFAs處理可增加肝臟HepG2細(xì)胞中Akt和mTOR的基礎(chǔ)磷酸化水平，有利于增加肝細(xì)胞的胰島素敏感性以及維持肝臟正常的脂質(zhì)代謝[80]。

MCFAs對(duì)代謝綜合征的影響匯總?cè)绫?所示。

表2 MCFAs對(duì)代謝綜合征的影響Table 2 Effects of MCFAs on metabolic syndrome

4 腸道微生態(tài)在MCFAs改善代謝綜合征中的作用

4.1 改善腸道微生物組成

MCFAs會(huì)影響腸道微生物的組成和豐度。在正常成年人的腸道微生物中，厚壁菌和擬桿菌的比例（F/B）為10.9∶1[88]，但是在肥胖人群中，這個(gè)比例更高。隨著年齡的改變，腸道微生物的組成會(huì)發(fā)生變化，嬰兒時(shí)期的腸道微生物水平較低，其中柔嫩梭菌（Clostridium leptum）和球狀梭菌（Clostridium coccoides）的比例很高，而老年人體內(nèi)的大腸桿菌（E.coli）和擬桿菌的豐度更高，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，厚壁菌和擬桿菌的比例先增大后減小[88]。腸道微生物在飲食誘導(dǎo)的代謝異常和肥胖的發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。肥胖導(dǎo)致的全身性炎癥會(huì)影響腸道正常功能，HFD能夠促進(jìn)腸道中代謝產(chǎn)生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的微生物數(shù)量增加，從而使機(jī)體處于促炎狀態(tài)，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，LPS再通過(guò)TLR4和CD14發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生、升高脂肪組織中的炎癥因子水平[89]。MCFAs能夠調(diào)節(jié)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的比例，降低厚壁菌和變形菌比例，提高擬桿菌和可產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌比例，從而改善炎癥和肥胖[90]。MCFAs能夠抑制由于HFD喂養(yǎng)導(dǎo)致的小鼠肝臟脂肪酸水平增加，降低F/B和變形菌豐度[50]。

MCFAs及其甘油酯對(duì)腸道微生態(tài)的影響匯總?cè)绫?所示。

表3 MCFAs及其甘油酯對(duì)腸道微生態(tài)的影響Table 3 Effects of MCFAs and their glycerides on intestinal microecology

4.2 影響腸道微生物代謝物

腸道微生物組成和豐度的改變會(huì)導(dǎo)致腸道微生物代謝物的變化。SCFAs由腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生，厚壁菌門主要產(chǎn)生丁酸，擬桿菌門主要產(chǎn)生乙酸和丙酸[97]。SCFAs通過(guò)GPR信號(hào)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的分化和免疫因子的產(chǎn)生，從而影響腸道免疫功能，并且GPR信號(hào)的激活介導(dǎo)了腦-腸軸之間的信號(hào)傳導(dǎo)[98]。SCFAs在維持腸道健康、改善肝臟糖代謝、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制病原微生物生長(zhǎng)、促進(jìn)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多方面具有積極的作用[75,98]。MLCT能夠增加擬桿菌豐度，劑量依賴性地增加糞便SCFAs的濃度[50]。單辛酸甘油酯能夠增加梭菌、毛螺菌等可產(chǎn)SCFAs的腸道微生物豐度[95]。

由肝臟產(chǎn)生的膽汁酸被腸道微生物代謝為次級(jí)膽汁酸，通過(guò)FXR和TGR5信號(hào)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)。腸道中次級(jí)膽汁酸主要由梭菌屬產(chǎn)生，包括C.scindens、C.hiranonis、C.hylemonae和C.sordellii[99]。MCFAs可以促進(jìn)糞便膽固醇排泄，但是并不能夠改善血清膽固醇譜[100]。三月桂酸甘油酯可以降低膽固醇的生物合成，促進(jìn)膽汁酸的糞便排泄，從而改善膽固醇代謝，但是長(zhǎng)期高劑量作用會(huì)加速LDL-C受體降解，減少LDL向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致血漿中LDL-C和總膽固醇水平升高，增加CVD風(fēng)險(xiǎn)[19]。

腸道微生物不直接產(chǎn)生5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），但是其代謝產(chǎn)生的SCFAs和膽汁酸可以刺激5-HT的釋放。機(jī)體90%的5-HT由腸道嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)維持正常的腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）功能具有重要的作用[101]。5-HT和迷走神經(jīng)受體結(jié)合后，可延緩胃排空、增加飽腹感[102]。

GABA是一種廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與ENS功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系，腸道微生物中的雙歧桿菌和乳酸桿菌可產(chǎn)生GABA，通過(guò)迷走神經(jīng)通路影響神經(jīng)系統(tǒng)[103]。將瘦人群腸道微生物通過(guò)糞菌移植到代謝綜合征男性患者體內(nèi)，結(jié)果表明后者血漿GABA水平升高，胰島素敏感性得到改善[104]。

4.3 激活GPR信號(hào)

GPR是哺乳動(dòng)物體內(nèi)的一類膜蛋白家族，所有的游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR）都屬于GPR，當(dāng)脂肪酸和GPR結(jié)合時(shí)，GPR會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，從而激活G蛋白，進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫、能量代謝、激素分泌等[105-106]。GPR40（FFAR1）和GPR120（FFAR4）主要被LCFAs和不飽和脂肪酸激活；GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2）被SCFAs激活；GPR84與百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白偶聯(lián)，被M CFAs 特異性激活，胰島β 細(xì)胞中GPR 40 和Gq蛋白偶聯(lián)，MCFA 可作為配體激活GPR40[107]。GPR在腸道內(nèi)高度表達(dá)，GPR的激活對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要的作用。

MCFAs作為配體激活GPR40，腸道GPR40的激活會(huì)刺激腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰島素，促進(jìn)GLP-1和抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）的分泌[108]。胰島β細(xì)胞中GPR40的激活通過(guò)三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放來(lái)增加胞質(zhì)Ca2＋水平，從而使胰島β細(xì)胞去極化，促進(jìn)胰島素的分泌[108]。癸酸誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞中的GPR40激活，辛酸刺激胰島β細(xì)胞線粒體生酮，二者可協(xié)調(diào)改善胰島β細(xì)胞功能并促進(jìn)脂毒性應(yīng)激功能的恢復(fù)[67]。

LCTs的攝入會(huì)刺激腸道內(nèi)分泌K細(xì)胞產(chǎn)生GIP，而GIP的過(guò)多產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗，MCFAs通過(guò)抑制GPR120信號(hào)來(lái)抑制LCFAs誘導(dǎo)的膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）作用，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，從而抑制LCFAs誘導(dǎo)的GIP過(guò)度分泌[109]。癸酸和月桂酸以劑量依賴性的方式促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞STC-1中GLP-1的分泌，并且癸酸的作用是通過(guò)激活腸道GPR84而不是激活GPR40所介導(dǎo)的[110]。

腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs進(jìn)入機(jī)體循環(huán)后與機(jī)體其他部位的GPR結(jié)合，進(jìn)一步調(diào)節(jié)糖脂代謝[106]。在免疫細(xì)胞和脂肪組織中的GPR84激活可能對(duì)健康產(chǎn)生不利的影響。GPR84是一種促炎受體，激活后會(huì)加劇LPS誘導(dǎo)的多形核白細(xì)胞中IL-8和巨噬細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生，通過(guò)增強(qiáng)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性體的激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎M1極化，從而促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生[111-112]。HFD誘導(dǎo)促炎巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織，導(dǎo)致脂肪組織中GPR84表達(dá)量升高，癸酸-GPR84信號(hào)增強(qiáng)了TNF-α對(duì)脂肪細(xì)胞3T3-L1中脂聯(lián)素表達(dá)的抑制作用，可能會(huì)促進(jìn)肥胖和糖尿病的惡化[113]。

4.4 中鏈脂肪酸單甘酯改善腸道微生態(tài)

中鏈脂肪酸單甘酯作為食品添加劑能調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物，有助于維持正常的腸道功能，改善HFD誘導(dǎo)的肥胖[94,114-116]。正常飲食中添加單辛酸甘油酯（glycerol monocaprylate，GMC）能夠增加腸道微生物的α-多樣性，使乳酸桿菌和產(chǎn)SCFAs的細(xì)菌豐度升高，有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)[94]。補(bǔ)充GML能夠降低體循環(huán)TNF-α、IL-6和LPS水平，改善全身性炎癥[114]。中、高劑量GML能夠改善HFD誘導(dǎo)的腸道絨毛高度降低和隱窩深度增加，有助于提高腸道運(yùn)動(dòng)性和消化吸收能力[116]。GML預(yù)處理能夠促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌在腸道中的定植，增加糞便SCFAs水平，可預(yù)防由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸道微生物失調(diào)和結(jié)腸炎的發(fā)生，并且研究表明，GML飲食小鼠的腸道微生物通過(guò)糞菌移植可以重塑抗生素處理小鼠的腸道微生物群[117]。然而，正常飲食添加GML會(huì)促進(jìn)腸道菌群失調(diào)，升高血清LPS水平，加劇全身性炎癥[115]。正常飲食中添加單癸酸甘油酯（glycerol monodecanoate，GMD）能夠增加腸道微生物的α-多樣性，在提高胰島素敏感性、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和抗炎方面表現(xiàn)出了良好的作用效果。

5 結(jié)語(yǔ)

膳食添加MCFAs及其甘油酯可以通過(guò)激活GPR信號(hào)、抑制食欲、促進(jìn)脂肪組織分解、調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善代謝綜合征。腸道微生態(tài)作為影響機(jī)體健康的一大靶點(diǎn)，得到了廣泛的關(guān)注，但是目前關(guān)于MCFAs及其甘油酯對(duì)腸道微生態(tài)調(diào)控機(jī)制的研究并不充分。

現(xiàn)階段，有關(guān)MCFAs及其甘油酯作為飼料添加劑在動(dòng)物養(yǎng)殖方面改善腸道微生態(tài)的研究較多，但是作為食品添加劑對(duì)人體腸道微生態(tài)的影響研究較為缺乏。MCFAs及其甘油酯會(huì)影響腸道微生物的組成和豐度，但是目前的研究大部分采用16S rRNA測(cè)序[91,96,118]，只能精確到屬水平，未能明確具體菌株在MCFAs及其甘油酯改善代謝綜合征中的作用。MCFAs在小腸段被吸收，那么MCFAs及其甘油酯是通過(guò)改善機(jī)體代謝間接地影響腸道微生態(tài)，還是直接在腸道發(fā)揮作用再影響機(jī)體健康，這是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。通過(guò)同位素示蹤的方法可以研究不同腸道微生物對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的偏好和利用情況，有助于明確MCFAs及其甘油酯在塑造腸道微生物群中的作用[119]。疾病的發(fā)展過(guò)程通常伴隨著腸道微生態(tài)的變化，腸道微生態(tài)的變化和機(jī)體健康之間的因果關(guān)系尚不明確。通過(guò)無(wú)菌小鼠、糞菌移植的手段可以對(duì)腸道微生物在改變機(jī)體代謝和疾病發(fā)展過(guò)程中的具體作用進(jìn)行驗(yàn)證[117,120]。有關(guān)MCFAs及其甘油酯對(duì)腸道微生態(tài)影響的研究大部分停留在腸道菌群及其代謝物的變化層面，具體的分子機(jī)制尚不明晰。今后可采用多組學(xué)聯(lián)用技術(shù)[121]，以更加明確腸道微生態(tài)在改善代謝綜合征中的具體作用，從而對(duì)MCFAs及其甘油酯的實(shí)際應(yīng)用提供更有力的科學(xué)依據(jù)。