胡英山　王晶晶　高紅梅

摘要：膿毒癥相關(guān)腸道功能障礙是膿毒癥患者較常見(jiàn)，但易被忽視的并發(fā)癥。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前可能的機(jī)制包括：腸道微生態(tài)失衡、異常的腸道細(xì)胞死亡、線粒體功能障礙等。由于此并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制不清，且現(xiàn)有的治療對(duì)患者預(yù)后的改善程度有限。該文就對(duì)膿毒癥相關(guān)腸道功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為膿毒癥相關(guān)腸道功能障礙尋找新的臨床治療方案。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；腸疾??；細(xì)胞凋亡；鐵死亡；細(xì)胞焦亡；線粒體自噬；腸道微生態(tài)

中圖分類號(hào)：R574.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221492

Research progress in the pathogenesis of sepsis-related intestinal dysfunction

HU Yingshan WANG Jingjing GAO Hongmei

1 The First Central Clinical College of Tianjin Medical University， Tianjin 300190， China; 2 Department of

Intensive Care Medicine， Tianjin First Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： ghm182@163.com

Abstract： Sepsis-related intestinal dysfunction is a common but neglected complication in patients with sepsis. Its pathogenesis is not fully understood. At present， possible mechanisms include intestinal microecological imbalance， abnormal intestinal cell death and mitochondrial dysfunction. Because the pathogenesis of this complication is unclear， and existing therapeutic means offer limited improvement in patient prognosis， this article reviews the current research status of the pathogenesis of sepsis related intestinal dysfunction in order to find new clinical treatment options for sepsis related intestinal dysfunction.

Key words： sepsis; intestinal diseases; apoptosis; ferroptosis; pyroptosis; mitophagy; intestinal microecology

近年來(lái)，膿毒癥和膿毒癥相關(guān)腸道功能障礙已成為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中常見(jiàn)的并發(fā)癥。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，膿毒癥患者病死率為26.7%，其中41.9%的入住ICU存在腸道功能障礙的膿毒癥患者在出院前死亡［1］。最新的指南（Sepsis 3.0）將膿毒癥定義為宿主對(duì)感染的異常反應(yīng)所引起的危及生命的器官功能障礙，強(qiáng)調(diào)膿毒癥與器官功能障礙的關(guān)系［2］。腸道是膿毒癥等危重癥最常受累的器官，也是發(fā)生多器官功能衰竭的始動(dòng)器官［3］。目前尚缺乏針對(duì)膿毒癥腸道功能障礙有效的治療手段，治療主要集中在調(diào)節(jié)腸道菌群和早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)患者臨床預(yù)后改善有限。膿毒癥腸道功能障礙的發(fā)病機(jī)制大致分為腸道微生態(tài)失衡、異常的腸道細(xì)胞死亡和線粒體功能障礙。本文探討此三大機(jī)制與膿毒癥腸道功能障礙之間的聯(lián)系，以探求新的治療靶點(diǎn)。

1 腸道微生態(tài)失衡

腸道微生態(tài)是人體內(nèi)一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包括腸道微生物群、腸道上皮細(xì)胞（IEC）和黏膜免疫系統(tǒng)，任何一部分受損均會(huì)導(dǎo)致腸道功能障礙［4］。在健康人體內(nèi)腸道微生態(tài)的組成部分相互協(xié)同，維持互利、共生的平衡，這種平衡對(duì)宿主和細(xì)菌本身都極其重要。然而膿毒癥時(shí)腸道微生態(tài)平衡被打破，致病微生物過(guò)度增殖和易位，促進(jìn)膿毒癥的炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器功能障礙。以下將分別介紹腸道微生態(tài)各個(gè)部分與膿毒癥腸道功能障礙之間的聯(lián)系。

1.1 腸道微生物群紊亂 腸道微生物群是防止外來(lái)病原體入侵腸道的關(guān)鍵組成部分。腸道中的數(shù)萬(wàn)億個(gè)共生微生物可與外來(lái)病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)，構(gòu)成抵御外來(lái)病原體的第一道生物屏障［5］。膿毒癥時(shí)，共生細(xì)菌的丟失和致病微生物的過(guò)度生長(zhǎng)造成腸道菌群的失衡狀態(tài)。有研究報(bào)道在危重疾病的早期階段有超過(guò)90%的共生細(xì)菌丟失［6］。致病菌群過(guò)度生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生，或加劇已經(jīng)發(fā)生的膿毒癥。膿毒癥患者腸道菌群失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致其腸黏膜屏障生理和解剖結(jié)構(gòu)改變，腸細(xì)胞增殖能力顯著降低、腸絨毛和隱窩細(xì)胞凋亡明顯增加等［7］。調(diào)節(jié)腸道菌群，如益生菌能減輕因胃腸泄漏及病原菌誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的癥狀［8］。生理狀態(tài)下IEC會(huì)產(chǎn)生一種黏液屏障，將腸道免疫細(xì)胞與微生物群分隔開(kāi)，進(jìn)而降低腸道的通透性。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群失調(diào)可能通過(guò)增加腸道通透性和腸道黏膜免疫功能受損而造成致病微生物易位，增加機(jī)體對(duì)感染的易感性［9］。

1.2 腸道上皮屏障功能受損 腸道上皮由一層緊密連接的柱狀上皮細(xì)胞組成，除吸收和消化外，還可作為防止腔內(nèi)破壞性物質(zhì)包括外源性抗原、微生物及其毒素易位的關(guān)鍵屏障。腸道微生物向IEC發(fā)出的“信號(hào)”可分為細(xì)菌、細(xì)菌代謝物和細(xì)菌成分。短鏈脂肪酸、次生膽汁酸和色氨酸代謝物3種主要的細(xì)菌代謝物已被確定在維持IEC的完整性中發(fā)揮重要作用，當(dāng)膿毒癥腸道菌群失調(diào)時(shí)細(xì)菌代謝物異常，IEC的完整性便不能得到保障［10］。正常情況下，IEC可識(shí)別致病菌群中的細(xì)菌成分，如脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白。LPS等細(xì)菌成分刺激機(jī)體表達(dá)模式識(shí)別受體（PRR），包括Toll樣受體和NOD樣受體，誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞因子、抗菌分子和黏液來(lái)發(fā)揮IEC的屏障作用。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血液會(huì)優(yōu)先供給心肺等重要器官，導(dǎo)致局部腸道缺血、血栓形成、甚至?xí)斐删植磕c道黏膜破裂，破壞腸道的屏障功能，使LPS入血導(dǎo)致其血漿水平增高，進(jìn)而過(guò)量的LPS激活PRR，刺激炎性因子大量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致或加劇膿毒癥［11］。IEC還可直接識(shí)別某些細(xì)菌，如腸道微生物分節(jié)絲狀桿菌黏附于IEC可誘導(dǎo)IEC產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A，進(jìn)而誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞17（Th17）產(chǎn)生，在IEC的屏障功能中起到重要作用［12］。膿毒癥時(shí)，腸道病原體黏附于IEC后可上調(diào)部分活性氧（ROS）相關(guān)基因的表達(dá)，這些基因通過(guò)鞭毛蛋白誘導(dǎo)Toll樣受體5（TLR5）的激活，進(jìn)而促進(jìn)炎性因子的釋放［10］。且當(dāng)膿毒癥腸道功能障礙時(shí)，IEC的脫落再生會(huì)出現(xiàn)異常，過(guò)度的IEC死亡脫落無(wú)法得到補(bǔ)償［13］，導(dǎo)致腸道局灶通透性缺陷和上皮間隙增加，造成腸道屏障功能受損。

1.3 腸道黏膜免疫功能障礙 腸道黏膜免疫系統(tǒng)由上皮細(xì)胞、淋巴結(jié)和固有層組成，構(gòu)成腸道完整的免疫保護(hù)屏障。正常情況下，腸上皮細(xì)胞層使駐留在腸黏膜中的免疫細(xì)胞不能識(shí)別腸腔中存在的微生物群［14］。但膿毒癥患者腸道菌群失調(diào)會(huì)破壞這層屏障，致病微生物刺激可導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)，引起炎癥，進(jìn)一步造成腸道疾病的發(fā)展。位于上皮細(xì)胞隱窩底部的Paneth細(xì)胞還可分泌一種抗菌肽，參與腸道免疫防御系統(tǒng)［10］。上皮細(xì)胞不僅對(duì)微生物有直接防御作用，還通過(guò)產(chǎn)生某些細(xì)胞因子向黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)。膿毒癥時(shí)，腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞也會(huì)被激活，表達(dá)γ干擾素（IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β、白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-13和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）來(lái)參與炎癥反應(yīng)，發(fā)揮相應(yīng)的作用［15］。腸道固有層含有大量的免疫細(xì)胞，主要包括B細(xì)胞和T細(xì)胞，T細(xì)胞對(duì)刺激信號(hào)做出反應(yīng)，參與促炎和抗炎反應(yīng)［16］。其中CD4+ T細(xì)胞可分泌IL-17和IL-22，促炎細(xì)胞因子IL-17可誘導(dǎo)IEC合成分泌某些趨化因子，如CXC和CC趨化因子?？寡准?xì)胞因子IL-22在腸道炎癥中發(fā)揮重要的防御作用［12］。生理狀態(tài)下腸道黏膜相關(guān)淋巴組織中的Peyer斑（PPs）有助于B細(xì)胞和漿細(xì)胞的產(chǎn)生，增強(qiáng)和傳遞微生物信號(hào)，進(jìn)而增加IgA的分泌來(lái)維持腸道微生物群平衡，抑制炎癥反應(yīng)。膿毒癥腸道功能障礙時(shí)，異常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致PPs數(shù)量減少［17］，黏膜免疫系統(tǒng)障礙。膿毒癥狀態(tài)下，紊亂的腸道菌群造成腸道感染，導(dǎo)致M0型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，影響腸道免疫系統(tǒng)，釋放過(guò)多的炎性因子，包括IFN-γ、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、趨化因子10（CXCL10）和活性氧/活性氮（ROS/RNS）等，進(jìn)而加重膿毒癥炎癥反應(yīng)［2］。

2 異常的IEC死亡

IEC通過(guò)死亡來(lái)保持細(xì)胞的持續(xù)更新和組織穩(wěn)態(tài)，維持腸上皮功能。但I(xiàn)EC細(xì)胞死亡失衡可使腸道通透性增加和屏障功能障礙，從而導(dǎo)致多種急慢性腸道疾病發(fā)生。在膿毒癥腸道炎癥性疾病中，不同的細(xì)胞死亡途徑會(huì)被觸發(fā)，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、細(xì)胞自噬、壞死性凋亡、鐵死亡等［18］。異常的細(xì)胞死亡模式在膿毒癥腸道功能障礙中的具體機(jī)制尚不明確。

2.1 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是一種進(jìn)化上保守的、依賴能量的細(xì)胞程序性死亡模式，在膿毒癥期間扮演重要角色。大量研究表明膿毒癥期間發(fā)生了IEC凋亡失調(diào)，IEC凋亡失調(diào)可誘導(dǎo)膿毒癥宿主的腸道淋巴細(xì)胞減少，影響宿主腸道免疫系統(tǒng)，進(jìn)而加重膿毒癥損傷［19］。通過(guò)抑制腸道細(xì)胞凋亡失調(diào)來(lái)改善患者膿毒癥已經(jīng)是一個(gè)較為常見(jiàn)的研究方向。阻斷凋亡標(biāo)志物或過(guò)表達(dá)抗凋亡標(biāo)志物來(lái)抑制細(xì)胞凋亡可阻止膿毒癥的進(jìn)展，提高膿毒癥模型的生存率［19］。如在膿毒癥小鼠模型中通過(guò)腸道特異性過(guò)表達(dá)抗凋亡蛋白Bcl-2，可以降低胱天蛋白酶（caspase）-3的水平，表明過(guò)表達(dá)Bcl-2可防止膿毒癥IEC的凋亡［20］。另有研究表明，抑制線粒體DNA-干擾素基因刺激物（mtDNA-STING）信號(hào)通路，可減少IEC的凋亡，進(jìn)而減輕腸屏障功能障礙引起的膿毒癥［21］。

2.2 細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，是由Gasdermin家族介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，目前其病理生理作用尚未完全闡明。Gasdermin D（GSDMD）是目前已知的焦亡通路執(zhí)行蛋白，是caspase-1和caspase-11/4/5的底物，其具有膜成孔活性，使細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放，激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重膿毒癥［18］。既往研究表明，焦亡通過(guò)調(diào)節(jié)IL-18分泌、ROS產(chǎn)生或溶酶體損傷，在腸道免疫防御和病理中發(fā)揮重要作用。當(dāng)腸腔內(nèi)容物攜帶能導(dǎo)致黏膜損傷的致病微生物或有毒元素時(shí)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生焦亡介導(dǎo)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體、IL-1和IL-18等，造成腸道局部炎癥，在膿毒癥狀態(tài)下細(xì)胞焦亡的膜成孔特性會(huì)使這種炎癥反應(yīng)進(jìn)一步被放大，導(dǎo)致腸道功能障礙［18］。Wang等［22］發(fā)現(xiàn)一氧化碳可以通過(guò)阻止caspase-1和caspase-11的裂解來(lái)減少腸道細(xì)胞焦亡，緩解腸黏膜通透性和損傷，降低膿毒癥大鼠的病死率。另有研究表明，甲烷可通過(guò)抗炎、抗凋亡和抗焦亡作用，對(duì)膿毒癥小鼠的腸組織具有保護(hù)作用［23］，表明細(xì)胞焦亡和凋亡可協(xié)同起到加重膿毒癥腸道損傷的作用。

2.3 壞死性凋亡 壞死性凋亡又稱程序性壞死，是一種由受體相關(guān)蛋白激酶（RIPK）1和RIPK3介導(dǎo)的壞死性細(xì)胞死亡方式［18］。主要過(guò)程為當(dāng)檢測(cè)到“死亡信號(hào)”后，激活形成的RIPK1/RIPK3復(fù)合物招募并磷酸化混合系激酶區(qū)域樣蛋白（MLKL）。MLKL磷酸化形成寡聚體與磷酸肌醇相連，可使MLKL從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜引起膜通透性改變，直接破壞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞壞死性凋亡［24］。目前有關(guān)壞死性凋亡在膿毒癥腸道功能障礙中研究較少。但有研究表明，在LPS誘導(dǎo)的膿毒癥模型中，壞死性凋亡是活躍的，并可導(dǎo)致機(jī)體腸道損傷［25］。抑制RIPK3和MLKL來(lái)保護(hù)IEC免受壞死性凋亡，能夠保持上皮屏障的完整性，維持穩(wěn)態(tài)并防止腸道炎癥的發(fā)生［18］。在小鼠膿毒癥模型中通過(guò)同時(shí)阻斷壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡（RIPK3/GSDMD或MLKL/GSDMD的雙敲除），結(jié)果表明膿毒癥小鼠的存活率要高于單獨(dú)拮抗其中一種細(xì)胞死亡方式的膿毒癥小鼠，證實(shí)在膿毒癥模型中壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡有相互協(xié)同促進(jìn)膿毒癥進(jìn)展的作用［26］。

2.4 細(xì)胞自噬 自噬是生物進(jìn)化中一個(gè)高度保守的過(guò)程，可維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和自我更新，在膿毒癥等感染疾病中起重要的保護(hù)作用。自噬可降解受損的線粒體和ROS來(lái)減少IL-1β、IL-18的產(chǎn)生，也可選擇性抑制炎性小體激活的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，減輕腸道炎癥［27］。研究證明，IEC的自噬可改善膿毒癥引起的腸道損傷［28］。當(dāng)自噬受到限制時(shí)，膿毒癥的炎癥反應(yīng)便會(huì)加重。P62是自噬中重要的底物之一，通過(guò)類似聚集體的誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)（ALIS）激活自噬。當(dāng)自噬缺陷時(shí)，P62的累積使核因子（NF）-κB激活，導(dǎo)致IL-1β和IL-18產(chǎn)生增加［27］，膿毒癥炎癥反應(yīng)增加。所以在膿毒癥腸道損傷患者中，可通過(guò)誘導(dǎo)或增強(qiáng)細(xì)胞自噬來(lái)改善膿毒癥患者腸道的損傷，進(jìn)而改善膿毒癥患者的腸道功能障礙。

2.5 鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴的、非凋亡的細(xì)胞死亡模式，其主要特征是鐵代謝的紊亂和鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累。細(xì)菌的繁殖需要鐵，細(xì)胞鐵死亡在細(xì)胞內(nèi)釋放過(guò)多的鐵可促進(jìn)細(xì)菌的繁殖；同時(shí)過(guò)量的鐵也可促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物原料的產(chǎn)生，如ROS和脂肪酸等，從而加劇感染，導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生［29］。IEC的鐵死亡可破壞腸道屏障，促進(jìn)有害的腸道細(xì)菌和毒素進(jìn)入循環(huán)和腸外組織，抑制鐵死亡可以減輕膿毒癥腸道炎癥和屏障功能障礙［30］，但關(guān)于鐵死亡在膿毒癥腸道功能障礙的具體信號(hào)通路及作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 線粒體功能障礙

線粒體是細(xì)胞的能量供應(yīng)器，產(chǎn)生腺苷三磷酸（ATP）為細(xì)胞提供能量。目前關(guān)于線粒體功能障礙的相關(guān)研究主要包括ROS失衡、線粒體自噬異常、線粒體鈣失衡等［31］。

3.1 ROS失衡 在正常生理狀態(tài)下線粒體可產(chǎn)生適量的代謝副產(chǎn)物ROS。然而在病理狀態(tài)下，ROS過(guò)量產(chǎn)生被認(rèn)為是疾病發(fā)生發(fā)展的一部分。如膿毒癥患者中線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS破壞了氧化還原系統(tǒng)，導(dǎo)致體內(nèi)的抗氧化劑不足以抵抗過(guò)量產(chǎn)生的ROS，造成ROS失衡。在膿毒癥動(dòng)物模型中，抗氧化劑可降低死亡率并預(yù)防器官功能障礙。大量的研究也是以恢復(fù)線粒體功能，清除過(guò)量的ROS為靶點(diǎn)來(lái)治療膿毒癥［32］。丙酮酸乙酯是一種強(qiáng)效的ROS清除劑，在膿毒癥腸道功能障礙模型中，其可通過(guò)抑制ROS介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2通路和p38活化來(lái)減輕中性粒細(xì)胞胞外缺陷（NETs）的形成和由此造成的膿毒癥腸道損傷［33］。過(guò)量ROS可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化使IEC的膜通透性發(fā)生改變，損傷IEC，進(jìn)而加重膿毒癥腸道功能障礙，且ROS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化在細(xì)胞死亡中也起關(guān)鍵作用，如細(xì)胞凋亡、自噬、鐵死亡［34］。

3.2 線粒體自噬異常 線粒體自噬是自噬的一種形式，通過(guò)介導(dǎo)有缺陷、多余線粒體的清除形成自噬小體，轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行消化，進(jìn)而去除異常的線粒體，并且在代謝穩(wěn)態(tài)、能量供應(yīng)發(fā)揮著重要作用。相反，線粒體自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致受損線粒體的積累和細(xì)胞功能障礙［31］。在膿毒癥模型中，LPS通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的線粒體自噬來(lái)增強(qiáng)線粒體ROS的產(chǎn)生。并且線粒體自噬功能的障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)功能失調(diào)的線粒體持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致更多的ROS、細(xì)胞色素C和mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并激活NLRP3炎癥小體，進(jìn)一步激活caspase-1。caspase-1將促進(jìn)IL-18和1L-1β等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加劇膿毒癥［35］。在膿毒癥腸道功能障礙的模型中，IEC的線粒體自噬異常會(huì)進(jìn)一步加重其腸道功能障礙。有研究表明，誘導(dǎo)腸道細(xì)胞線粒體自噬，可以減輕腸道的氧化損傷并減輕腸道炎癥［36］。目前關(guān)于線粒體自噬在膿毒癥腸道功能障礙中的研究相對(duì)較少，誘導(dǎo)線粒體自噬來(lái)治療膿毒證腸道功能障礙患者的具體機(jī)制通路還有待進(jìn)一步研究。

3.3 線粒體鈣失衡 線粒體作為體內(nèi)Ca2+的重要調(diào)節(jié)器，在腸道平滑肌細(xì)胞中，Ca2+穩(wěn)態(tài)是由線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)共同維持。膿毒癥時(shí)線粒體功能障礙，線粒體對(duì)Ca2+的攝取和外排功能受損，導(dǎo)致Ca2+的失衡［37］。Ca2+攝取主要由電壓依賴的陰離子選擇性通道蛋白、線粒體Ca2+單轉(zhuǎn)運(yùn)體復(fù)合體（MCU）、線粒體相關(guān)膜介導(dǎo)。Ca2+流出主要是由線粒體Na+/Ca2+交換器、線粒體H+/Ca2+交換器和線粒體通透性過(guò)渡孔（mPTP）的開(kāi)放介導(dǎo)［38］。Ca2+超載會(huì)導(dǎo)致組織器官功能異常，加重膿毒癥時(shí)相應(yīng)的器官功能障礙。如結(jié)腸細(xì)胞線粒體Ca2+超載會(huì)導(dǎo)致mPTP的異常開(kāi)放，改變線粒體膜電位，氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少和ROS產(chǎn)生增多［37］，使腸道細(xì)胞發(fā)生凋亡，造成腸道功能障礙［39］。因此，維持腸道細(xì)胞線粒體Ca2+的穩(wěn)態(tài)，未來(lái)可能成為改善膿毒癥腸道功能障礙的治療靶點(diǎn)。

除上述引起膿毒癥的線粒體功能障礙機(jī)制外，電子傳遞鏈功能障礙、線粒體生物發(fā)生障礙、線粒體動(dòng)力學(xué)變化、線粒體結(jié)構(gòu)和蛋白的異常等［31］機(jī)制尚未完全明確，仍處于探索階段。

4 小結(jié)

膿毒癥腸道功能障礙發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大部分研究尚處于臨床前階段。針對(duì)抑制異常的腸道上皮細(xì)胞死亡和線粒體功能障礙的機(jī)制研究已取得部分進(jìn)展，且在基礎(chǔ)研究中也顯現(xiàn)出一定療效。目前迫切需要揭示膿毒癥腸道功能障礙更詳盡的發(fā)病機(jī)制，尋找更合理有效的治療方案，以改善膿毒癥腸道功能障礙患者的臨床預(yù)后。

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（2022-09-15收稿 2022-11-11修回）

（本文編輯 李志蕓）