武羽， 董金玲， 徐曼曼， 陳慧娜， 鄒懷賓， 白麗， 陳煜

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科， 北京 100069； 2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的急性肝功能失代償，可合并一個(gè)或多個(gè)肝外器官功能衰竭，短期病死率高［1］。目前東西方對(duì)于ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)，主要差異表現(xiàn)在慢性肝病基礎(chǔ)、病因及器官衰竭的類型等方面［2-3］。

亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）將非肝硬化慢性肝病和代償性肝硬化納入ACLF，認(rèn)為肝臟本身衰竭是診斷的核心，肝外器官衰竭為肝衰竭的繼發(fā)事件，不應(yīng)納入定義中［4］。中國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)將ACLF分為A型（在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF）、B型（在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF）和C型（在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF）。但不同慢性肝病基礎(chǔ)與ACLF預(yù)后轉(zhuǎn)歸并非總是一致，且該指南基于專家共識(shí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。歐洲肝病學(xué)會(huì)-慢性肝功能衰竭聯(lián)盟（EASL-CLIF）將ACLF定義為肝硬化急性失代償基礎(chǔ)上出現(xiàn)的多臟器功能衰竭（包括肝、腎、腦、凝血、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)），且伴有28天高病死率的復(fù)雜臨床綜合征［5］。該定義未進(jìn)行臨床分型，根據(jù)器官衰竭的類型和數(shù)目將ACLF分為1～3級(jí)。北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）將ACLF定義為肝硬化急性失代償患者至少存在2種嚴(yán)重的肝外器官衰竭，包括休克、Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝性腦病、腎臟替代治療或機(jī)械通氣［6］。但符合EASL或NACSELD標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，患者病情可能十分嚴(yán)重，不利于ACLF的早期診治。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）綜合以上定義，提出ACLF是發(fā)生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎(chǔ)肝病治療、肝臟支持治療或肝移植的情況下，可能導(dǎo)致多器官衰竭和3個(gè)月內(nèi)死亡。ACLF通過(guò)慢性肝病、血清總膽紅素升高和INR延長(zhǎng)來(lái)識(shí)別，腎臟、循環(huán)、呼吸或腦功能衰竭的出現(xiàn)支持診斷的建立［7-8］。

結(jié)合以上東西方ACLF疾病定義和臨床特點(diǎn)，本研究根據(jù)ACLF起病時(shí)肝內(nèi)、肝外器官衰竭特征，探索新型ACLF臨床分型，分析不同分型患者的臨床特征和適宜的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，以制訂個(gè)體化的診治策略，合理優(yōu)化醫(yī)療資源。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月—2022年10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院治療的ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：在慢性肝病基礎(chǔ)上，各種急性誘因下發(fā)生的肝衰竭，表現(xiàn)為黃疸（血清膽紅素≥85 mmol/L）、凝血功能障礙（INR≥1.5，排除服用抗凝藥物），慢性肝病包括非肝硬化慢性肝病、代償性肝硬化、失代償性肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期女性；惡性腫瘤；存在嚴(yán)重的肝外器官基礎(chǔ)疾?。郝阅I衰竭、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑治療患者。

1.2 研究方法 收集ACLF患者的臨床資料，包括年齡、性別、肝病基礎(chǔ)、病因、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥和受累臟器等信息，以及隨訪90天的預(yù)后情況。根據(jù)起病時(shí)肝內(nèi)、肝外器官衰竭特征，將患者分為Ⅰ型和Ⅱ型ACLF。Ⅰ型ACLF為慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝損傷，起病時(shí)受累臟器為肝臟，以黃疸和凝血功能障礙為主要表現(xiàn)，部分患者有Ⅰ～Ⅱ級(jí)肝性腦病。Ⅱ型ACLF為慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生肝功能急性失代償，表現(xiàn)為血清膽紅素升高、INR延長(zhǎng)，1周內(nèi)伴隨至少1種肝外器官衰竭，包括腎、腦、呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)（器官功能衰竭的診斷依據(jù)EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)患者的臨床指標(biāo)，計(jì)算MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R軟件（版本號(hào)R×64 4.0.3）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，組間比較采用Delong檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACLF患者一般情況 本研究共納入582例ACLF住院患者，中位年齡為47（38～54）歲，男性483例（83.0%），其中Ⅰ型535例（91.9%），Ⅱ型47例（8.1%）?；A(chǔ)肝病為慢性非肝硬化153例（26.3%）、代償性肝硬化320例（55.0%）、失代償性肝硬化109例（18.7%）。ACLF患者的病因以乙型肝炎和酒精性肝病為主，其余包括藥物性肝損傷、原發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎等，針對(duì)不同病因給予抗HBV治療、戒酒、停用肝損傷藥物、酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等保肝、退黃內(nèi)科綜合治療，部分患者給予人工肝治療，部分患者進(jìn)行肝移植。582例ACLF患者中位MELD評(píng)分為23.0（18.6～27.5）分，中位MELD-Na評(píng)分為24.7（20.1～31.2）分，中位CLIF-C ACLF評(píng)分為41.7（36.8～46.4）。患者28天和90天存活率分別為67.5%和51.5%，病死率分別為17.4%和29.6%，肝移植率分別為15.1%和18.9%（表1）。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基線特征與預(yù)后比較Table 1 Baseline characteristics and prognosis of patients with type Ⅰ and type Ⅱ ACLF

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基線特征與預(yù)后比較Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者的性別、年齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0.05）。兩組患者的病因均以乙型肝炎、酒精性肝病為主，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。對(duì)于肝病基礎(chǔ)，Ⅰ型ACLF以慢性非肝硬化肝病和代償性肝硬化為主，Ⅱ型ACLF以代償性肝硬化和失代償性肝硬化為主，兩組患者的肝病基礎(chǔ)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。Ⅱ型ACLF患者發(fā)生上消化道出血和肝性腦病并發(fā)癥的比例較Ⅰ型ACLF高，而且Ⅱ型ACLF患者的總蛋白、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均低于Ⅰ型ACLF患者，總膽紅素、直接膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血尿素氮、血肌酐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例均高于Ⅰ型ACLF患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05），提示Ⅱ型ACLF患者肝損傷重于Ⅰ型，疾病更為嚴(yán)重。Ⅰ型ACLF患者起病時(shí)不合并肝外器官衰竭，Ⅱ型ACLF起病時(shí)同時(shí)合并腎衰竭（51.1%）或腦衰竭（40.4%）的患者居多，其次為呼吸衰竭（34.0%），循環(huán)衰竭患者較少（12.8%）。Ⅱ型ACLF患者的中位MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評(píng)分均高于Ⅰ型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）（表1）。

從預(yù)后來(lái)看，Ⅰ型ACLF患者28天和90天存活率高于Ⅱ型、病死率低于Ⅱ型、肝移植率低于Ⅱ型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1、圖1）。

圖1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者28天和90天的累積病死率曲線Figure 1 Cumulative incidence of 28-day and 90-day death for type Ⅰ and type Ⅱ ACLF patients

2.3 不同預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 在非肝移植患者中評(píng)估三種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天預(yù)后的診斷價(jià)值。在Ⅰ型ACLF患者中，MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.735、0.737和0.740，兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.907、0.864和0.913）（表2、圖2）。在Ⅱ型ACLF患者中，CLIF-C ACLF評(píng)分的AUC為0.880，顯著高于MELD評(píng)分（AUC=0.560）和MELDNa評(píng)分（AUC=0.513），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為＜0.001和0.005）；MELD和MELD-Na間的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.585）（表2、圖3）。

圖2 三種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)Ⅰ型ACLF患者90天病死率的ROC曲線Figure 2 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅰ ACLF

圖3 三種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)Ⅱ型ACLF患者90天病死率的ROC曲線Figure 3 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅱ ACLF

2.4 MELD評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于Ⅰ型ACLF患者預(yù)后的影響 Ⅰ型ACLF 患者在隨訪時(shí)間90天內(nèi)，438例（82%）未進(jìn)展為肝外多臟器衰竭，97例（18%）在病程1周后進(jìn)展為多臟器衰竭。本研究進(jìn)一步分析了MELD評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化與兩組患者預(yù)后的關(guān)系。在未進(jìn)展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活287例，死亡151例，死亡組中有63.7%的患者M(jìn)ELD評(píng)分升高，而存活組MELD升高比例僅10.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在進(jìn)展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活7例，死亡90例，存活組與死亡組之間MELD動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.580）（圖4）。

圖4 MELD評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化對(duì)Ⅰ型ACLF患者預(yù)后的影響Figure 4 Influence of dynamic change of MELD score on prognosis of patients with type Ⅰ ACLF

3 討論

ACLF患者病情進(jìn)展迅速，短期病死率高，識(shí)別其臨床特征、早期及時(shí)干預(yù)十分重要。但因東西方對(duì)ACLF的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評(píng)估等方面存在諸多差異，給認(rèn)識(shí)和診治ACLF帶來(lái)困惑。本研究結(jié)合東西方ACLF定義和臨床特征，依據(jù)ACLF起病時(shí)肝內(nèi)、外器官衰竭特點(diǎn)，探索新型ACLF臨床分型特征。

Ⅰ型ACLF患者起病時(shí)肝衰竭為首發(fā)表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙，不同時(shí)伴隨其他臟器功能衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型ACLF慢性肝病基礎(chǔ)以慢性非肝硬化肝?。?8.2%）和代償性肝硬化（56.8%）為主，28天和90天病死率分別為15.5%和27.5%，病死率相對(duì)較低。從肝病基礎(chǔ)、器官衰竭的類型和臨床指標(biāo)來(lái)看，Ⅰ型ACLF更接近APASL和中國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，更符合中國(guó)的ACLF疾病特征。

Ⅱ型ACLF強(qiáng)調(diào)起病時(shí)肝衰竭伴隨肝外臟器衰竭同步發(fā)生（1周內(nèi)）。Ⅱ型ACLF多為肝硬化基礎(chǔ)上（95.7%）肝臟急性失代償合并多臟器功能衰竭，僅少數(shù)患者為慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)（4.3%）。Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分別為38.3%和53.2%，預(yù)后較Ⅰ型ACLF患者差（P值均＜0.001）。Mezzano等［9］學(xué)者首次使用EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)全球30項(xiàng)隊(duì)列研究的184 041例肝硬化急性失代償患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明ACLF患者的28天和90天病死率分別為45%和58%。因此，從肝病基礎(chǔ)、器官衰竭的類型和預(yù)后來(lái)看，Ⅱ型ACLF更接近于EASL-CLIF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

ROC曲線分析得知，對(duì)于Ⅰ型ACLF患者，基線MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評(píng)分對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值中等，三者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0.05）。對(duì)于起病時(shí)合并肝外臟器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，MELD或MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)預(yù)后的性能較差，而CLIF-C ACLF評(píng)分的AUC為0.88，顯著高于MELD和MELD-Na評(píng)分。Ⅰ型ACLF患者在起病1周后可進(jìn)展為多臟器衰竭，研究進(jìn)一步分析了MELD評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化與Ⅰ型ACLF患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，對(duì)于未進(jìn)展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，MELD評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)可反映患者的預(yù)后，死亡組中有63.7%的患者M(jìn)ELD評(píng)分升高，而存活組MELD升高者僅10.1%（P＜0.001）。而對(duì)于進(jìn)展為多臟器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，存活組與死亡組之間MELD評(píng)分的變化趨勢(shì)差異并不顯著（P=0.580）。因此，對(duì)于Ⅰ型ACLF患者，如未出現(xiàn)肝外器官衰竭，可觀察MELD評(píng)分的變化，如患者進(jìn)展至肝外器官衰竭，再結(jié)合CLIF-C ACLF評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于起病時(shí)合并肝外臟器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，建議早期應(yīng)用CLIF-C ACLF評(píng)分來(lái)評(píng)估患者預(yù)后，指導(dǎo)肝移植。

MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)包括總膽紅素、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血清鈉和病因，兼顧了肝臟、腎臟、凝血功能及電解質(zhì)的情況，可較好地評(píng)估肝硬化患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后［10-11］，適合于肝衰竭的患者，但沒(méi)有考慮腦、循環(huán)和呼吸等肝外器官功能和全身炎癥對(duì)ACLF患者預(yù)后的重要影響，因此，對(duì)于在病程中進(jìn)展至多器官衰竭的Ⅰ型ACLF患者和Ⅱ型ACLF患者，單純應(yīng)用MELD或MELD-Na評(píng)分可能會(huì)低估患者的病情。CLIF-C ACLF評(píng)分是產(chǎn)生于EASL-CLIF開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究（CLIF Acuteon-chronic liver failure in cirrhosis，CANONIC），建立在西方肝硬化急性失代償患者中，該評(píng)分在CLIF-C OF評(píng)分基礎(chǔ)上，結(jié)合了年齡、白細(xì)胞，充分評(píng)估了肝、腎、腦、凝血、呼吸、循環(huán)6個(gè)系統(tǒng)的疾病嚴(yán)重程度，且白細(xì)胞可更好地反映全身炎癥反應(yīng)，考慮了同時(shí)具有“危重癥”和“肝病”特征的患者［12］。西方國(guó)家的多項(xiàng)研究［13-16］證實(shí)，MELD評(píng)分系統(tǒng)不能真正反映ACLF的嚴(yán)重程度，會(huì)低估ACLF患者的90天病死率，不利于ACLF肝移植肝源分配，特別是對(duì)于病情危重的ACLF 3級(jí)患者，而CLIF-C ACLF評(píng)分優(yōu)于MELD評(píng)分系統(tǒng)，本研究結(jié)果也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

本研究結(jié)果說(shuō)明Ⅰ型ACLF與Ⅱ型ACLF的肝病基礎(chǔ)、臨床特征和預(yù)后均存在差異，預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)側(cè)重不同，為新型ACLF臨床分型提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。但本研究尚存在一定缺陷，本研究采用單中心回顧性研究，且Ⅱ型ACLF患者樣本量較少，未來(lái)還需多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)一步探討新型ACLF分型的特征。

總之，基于起病時(shí)臟器衰竭表現(xiàn)的新型ACLF臨床分型兼容了東西方ACLF的疾病特征，結(jié)合了臨床實(shí)際，有利于臨床醫(yī)生制定個(gè)體化診療策略，判斷疾病預(yù)后和肝移植緊迫性，讓患者得到更科學(xué)的管理和干預(yù)，從而更高效合理利用醫(yī)療資源。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年12月4日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京佑科倫字［2020］140號(hào)，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：武羽、董金玲負(fù)責(zé)采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，撰寫文章，二人對(duì)本文貢獻(xiàn)等同，為共同第一作者；徐曼曼、陳慧娜、鄒懷賓、白麗參與論文修改；陳煜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。