國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)

慢性肝病患者中血小板減少癥（thrombocytopenia，TP）的患病率非常高，其中慢性肝炎患者TP患病率為6%～16%，肝硬化患者TP患病率高達(dá)78%［1］。最常見的肝炎病毒相關(guān)TP是由于肝臟病變、脾臟病變、免疫破壞和骨髓抑制等因素導(dǎo)致血小板（platelet，PLT）生成減少和破壞增加，最終導(dǎo)致TP［2］。而對(duì)于肝臟腫瘤患者，除肝病本身外，腫瘤治療會(huì)進(jìn)一步加劇血小板減少，如接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）治療患者TP發(fā)生率為21.3%，≥3級(jí)者為2%［3］，接受索拉非尼或索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療灌注術(shù)（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）治療的患者≥3級(jí)TP發(fā)生率分別為12.0%和34.0%［4］。TP與肝病患者諸多不良結(jié)局密切相關(guān)，如肝切除術(shù)后肝衰竭、有創(chuàng)操作相關(guān)出血、肝纖維化進(jìn)展等［5］。盡管現(xiàn)有多項(xiàng)指南/共識(shí)對(duì)TP管理提出推薦意見，但尚缺乏針對(duì)肝病相關(guān)TP的系統(tǒng)性診療推薦。本共識(shí)聚焦肝病相關(guān)TP，全面梳理相關(guān)病理生理機(jī)制、診斷、分型及治療文獻(xiàn)，結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歸納出臨床診療細(xì)則，旨在為肝病相關(guān)TP的規(guī)范化診療提供參考。

1 方法學(xué)

通過(guò)對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索，獲得肝病相關(guān)血小板減少的關(guān)鍵文獻(xiàn)，檢索關(guān)鍵詞包括：liver disease、thrombocytopenia、肝病、血小板減少癥等。在共識(shí)制定會(huì)議期間，共識(shí)專家組成員篩選和評(píng)估了用于審閱的重要數(shù)據(jù)，基于證據(jù)級(jí)別和專家意見，通過(guò)專家投票最終形成13條推薦意見。本共識(shí)推薦級(jí)別及其代表意義見表1。

表1 推薦級(jí)別及定義Table 1 Recommendation grades and definitions

2 定義

肝病相關(guān)血小板減少癥（hepatopathy-related thrombopenia，HRT）是指各種急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病、隱源性肝病及肝臟腫瘤等）在疾病發(fā)展過(guò)程中，因肝病本身或肝病相關(guān)治療所致的血小板減少，國(guó)際上定義為血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L，國(guó)內(nèi)通常定義為血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L［6-7］。

推薦意見1：HRT定義：因肝病或肝病相關(guān)治療所致的血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L（推薦級(jí)別：2A）。

3 病理生理機(jī)制

HRT是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜病理生理過(guò)程，涉及多種機(jī)制：包括血小板生成減少、破壞增加、分布異常和消耗增加等。

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖分化、成熟和介導(dǎo)血小板生成的主要細(xì)胞因子。肝病患者由于肝細(xì)胞破壞導(dǎo)致TPO分泌減少，TPO水平降低，成熟巨核細(xì)胞數(shù)量減少、血小板生成減少。病毒（HAV、HBV、HCV等）、藥物（硫唑嘌呤、β-內(nèi)酰胺類抗生素、氟喹諾酮類抗生素、干擾素、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱等）可引起骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙或生成減少導(dǎo)致血小板生成不足。

約64%慢性肝病患者可產(chǎn)生抗血小板抗體，引起免疫性血小板破壞［8］；肝硬化脾腫大，脾內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量增加、吞噬能力增強(qiáng)，導(dǎo)致血小板破壞增加［9］；肝硬化引起脈管系統(tǒng)內(nèi)剪切力增加，高剪切力狀態(tài)下血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）從球狀構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)血小板更具黏附性的長(zhǎng)鏈構(gòu)象，引起血小板過(guò)度聚集，也會(huì)使血小板破壞增加［10］。

血小板減少還與血小板分布異常有關(guān)。肝硬化門靜脈高壓患者脾臟血液回流受阻，脾臟瘀血腫大［11］，滯留在脾臟血管池內(nèi)的血小板數(shù)量明顯增加。在脾臟極度腫大的情況下，脾臟內(nèi)的外周血血小板滯留百分比可由生理狀態(tài)下的30%增加至90%，導(dǎo)致外周血血小板計(jì)數(shù)明顯下降［9］。

此外，肝硬化時(shí)纖維蛋白溶解增加，凝血和抑制因子產(chǎn)生減少，血管內(nèi)凝血加速，血小板過(guò)度消耗。肝病患者接受手術(shù)操作，如經(jīng)肝動(dòng)脈介入、局部消融、肝切除等，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，引起血小板消耗增加（圖1）。

圖1 肝病進(jìn)展中的TPFigure 1 Thrombocytopenia during progression of liver disease

推薦意見2：HRT的發(fā)生與肝病病因、病程、嚴(yán)重程度等多種因素相關(guān)，機(jī)制涉及TPO生成減少、血小板破壞增加和血小板分布異常、骨髓抑制等；了解這些病理生理機(jī)制，是HRT臨床診治的基礎(chǔ)（推薦級(jí)別：2A）。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 血小板功能檢測(cè) 血小板功能檢測(cè)用于輔助診斷血小板相關(guān)疾病及抗血小板聚集治療療效監(jiān)測(cè)，常用檢測(cè)指標(biāo)包括：TPO水平、血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）、血小板抗體等［12］（表2）。

表2 血小板功能相關(guān)檢測(cè)Table 2 Platelet function related tests

推薦意見3：TPO水平、TEG、血小板抗體等3種血小板功能性檢測(cè)指標(biāo)可作為鑒別診斷TP的主要參考依據(jù)（推薦級(jí)別：2B）。

4.2 診斷及鑒別診斷 HRT的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包含下述要點(diǎn)：（1）外周血血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；（2）合并有病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病、隱源性肝病、原發(fā)性肝癌等基礎(chǔ)肝臟疾?。?3-14］；（3）排除其他基礎(chǔ)疾病和/或?qū)е耇P的合并癥，如AA、白血病、放射病、原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）、骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)等；（4）排除EDTA抗凝劑所致的假性TP。

其他情況如血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤治療、藥物使用、妊娠期特殊狀態(tài)、輸血等亦可引起TP［15］。因此，臨床診療中需詳細(xì)了解患者血小板減少的背景，通過(guò)完善實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步明確血小板減少的病因，進(jìn)行診斷和鑒別診斷（表3）。

表3 HRT鑒別診斷Table 3 Differential diagnosis of HRT

推薦意見4：根據(jù)病史、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、影像學(xué)檢查結(jié)合血小板功能檢測(cè)指標(biāo)對(duì)HRT和/或其他相關(guān)性疾病進(jìn)行鑒別診斷（推薦級(jí)別：2B）。

4.3 TP分級(jí) TP最常用的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）。根據(jù)CTCAE（v.5.0）不良事件“血小板減少癥”分級(jí)［24］（表4）。

表4 TP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 4 Criteria for grading thrombocytopenia

通常當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L時(shí)，出血癥狀較少見；血小板計(jì)數(shù)（25～50）×109/L時(shí)，患者可表現(xiàn)為皮膚紫癜、瘀斑；血小板計(jì)數(shù)（10～25）×109/L時(shí)，患者會(huì)因外傷出血難止；血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L時(shí)，患者可能出現(xiàn)危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)。

推薦意見5：根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)判定臨床TP的嚴(yán)重等級(jí)，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，給予相應(yīng)治療，預(yù)防出血的發(fā)生（推薦級(jí)別：2B）。

5 治療

5.1 治療目標(biāo)及時(shí)機(jī) TP管理的主要目的是預(yù)防和治療出血，避免延遲或影響相關(guān)治療。血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L是臨床及文獻(xiàn)報(bào)道中常見的干預(yù)目標(biāo)值，但血小板計(jì)數(shù)的安全閾值往往因?qū)嵤┦中g(shù)或操作者的技術(shù)水平、手術(shù)或操作本身的出血風(fēng)險(xiǎn)和患者自身其他出凝血情況而異［25］。肝病患者血小板減少同時(shí)往往伴隨凝血功能異常，如凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間顯著延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度、纖維蛋白原下降，D-二聚體值增加等，其中凝血酶原活動(dòng)度＜30%的重癥肝病患者經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）局部滲血率高達(dá)100%。肝病患者處于出血再平衡狀態(tài)，促凝和抗凝因子同時(shí)下降，以下推薦的血小板計(jì)數(shù)參考閾值僅為相對(duì)禁忌（表5）。

表5 HRT患者診療相關(guān)操作血小板計(jì)數(shù)參考閾值推薦Table 5 Recommendation of reference threshold for platelet count in diagnosis and treatment related procedures of patients with HRT

推薦意見6：對(duì)于接受侵入性操作、手術(shù)及抗腫瘤藥物治療的HRT患者，建議參考上述血小板閾值，必要時(shí)給予升血小板治療，以確保治療的相對(duì)安全（推薦級(jí)別：2B）。對(duì)于肝病合并TP患者，消化內(nèi)鏡診治前，需充分告知潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。有條件者，建議通過(guò)輸注血小板等方法，將血小板提升至50×109/L以上，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)（推薦級(jí)別：2B）。

推薦意見7：HRT的病理生理機(jī)制復(fù)雜，往往非單一病因所致，且同一病因往往可通過(guò)不同病理生理機(jī)制引發(fā)血小板減少。因此，具體治療方案的選擇需在病因治療基礎(chǔ)上，根據(jù)TP的病因、病理生理機(jī)制和患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益綜合決策，避免非必要的升血小板治療（推薦級(jí)別：2B）。

5.2 促血小板生成類藥物

5.2.1 血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO receptor agonist，TPO-RA） 目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市的TPO-RA包括羅普司亭、阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，其中阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕獲批用于HRT。

阿伐曲泊帕兩項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，擇期行侵入性操作的肝病合并TP（血小板＜50×109/L）患者，治療組無(wú)需血小板輸注或發(fā)生出血需搶救的患者比例均顯著高于安慰劑組，且侵入性操作當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L患者比例更高、血小板計(jì)數(shù)增幅更大［37］。一項(xiàng)肝癌回顧性研究［38］顯示，合并重度TP（血小板＜50×109/L）的患者，給予阿伐曲泊帕連續(xù)治療5 d，81.7%患者血小板計(jì)數(shù)峰值≥50×109/L且相較基線增幅≥20×109/L，對(duì)阿伐曲泊帕應(yīng)答患者腫瘤的疾病控制率較高。此外，有報(bào)道阿伐曲泊帕用于重型肝炎相關(guān)AA和侖伐替尼相關(guān)SAA患者的造血功能改善明顯［39-40］。

蘆曲泊帕通過(guò)日本（L-PLUS1）、全球（LPLUS2）和中國(guó)的Ⅲ期研究［41-42］證實(shí)了其療效和安全性確切，可有效降低血小板輸注和急救性輸血風(fēng)險(xiǎn)。此外，蘆曲泊帕是TPO-RA類目前唯一無(wú)飲食限制的口服藥物［43］，主要經(jīng)CYP4A11酶進(jìn)行代謝，與常規(guī)藥物互不影響。

研究報(bào)道相比安慰劑對(duì)照組，艾曲泊帕能夠顯著降低患者操作前至操作后7天血小板輸注的比例（72% vs 19%，P＜0.001）［44］，但有發(fā)生急性肝衰的風(fēng)險(xiǎn)［45］，F(xiàn)DA和NMPA均給予艾曲泊帕肝毒性的黑框警告。

羅普司亭小樣本研究［46］提示術(shù)前用于HCV感染相關(guān)TP患者（血小板＜50×109/L），可使大部分患者血小板≥70×109/L。海曲泊帕至今未見HRT的臨床研究報(bào)道。

5.2.2 重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO） rhTPO與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用，可針對(duì)肝病患者TPO生成減少發(fā)揮外源性補(bǔ)充作用，目前正在開展治療擬擇期行侵入性手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究。已有研究［47-48］顯示rhTPO用于治療肝病相關(guān)血小板減少癥可顯著提升血小板計(jì)數(shù)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)及降低血小板輸注率。病毒性肝炎肝硬化合并血小板＜30×109/L的患者，rhTPO治療后1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)血小板提升到基線2倍的比例最高能達(dá)到73.3%和54.8%［47］；慢性肝病血小板＜50×109/L的患者rhTPO治療后血小板計(jì)數(shù)平均增加（58.65±79.24）×109/L，90%患者無(wú)需輸注血小板［48］。

5.2.3 重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11） rhIL-11在中國(guó)獲批用于實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后3～4級(jí)TP的治療。肝硬化脾功能亢進(jìn)所致TP（血小板計(jì)數(shù)≤75×109/L）患者接受皮下注射rhIL-11 3 mg/次，1次/d，平均治療時(shí)間（6.82±3.51）天，治療結(jié)束后血小板計(jì)數(shù)平均升高幅度僅為（5.95±12.31）×109/L［49］。此外，rhIL-11球結(jié)膜充血、心動(dòng)過(guò)速、水鈉潴留等副作用發(fā)生率較高，用藥時(shí)需觀察是否會(huì)加重患者腹水癥狀（表6、7）。

表6 中國(guó)（NMPA）獲批上市的促血小板生成類藥物［50-51］Table 6 Thrombopoietic agents approved for market in China （NMPA）

表7 促血小板生成類藥物用于HRT用法用量推薦Table 7 Recommended usage and dosage of thrombopoietic agents for HRT

推薦意見8：擬接受擇期操作、手術(shù)或特殊治療的HRT患者，術(shù)前可給予促血小板生成類藥物治療以達(dá)到要求的血小板計(jì)數(shù)閾值，但需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以免增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)（推薦級(jí)別：2A）。

5.3 免疫抑制劑 有研究［52］報(bào)道慢性肝病合并ITP患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療可達(dá)到完全緩解或部分緩解。HBV感染可能是誘發(fā)ITP的病毒之一，但是糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療可能導(dǎo)致HBV再激活，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭。因此，HBV感染者合并繼發(fā)免疫性血小板減少癥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療（表8）。

表8 糖皮質(zhì)激素用法用量參考Table 8 Usage and dosage of glucocorticoid for reference

推薦意見9：糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療HBV感染患者合并繼發(fā)免疫性TP時(shí)應(yīng)同時(shí)應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療，以防HBV再激活（推薦級(jí)別：2A）。

5.4 有創(chuàng)治療

肝病患者繼發(fā)脾腫大/脾功能亢進(jìn)相關(guān)TP的有創(chuàng)治療措施包括脾臟切除、部分脾動(dòng)脈栓塞（partial splenic embolization，PSE）、熱消融等。有創(chuàng)治療可使脾腫大/脾功能亢進(jìn)相關(guān)TP患者獲得相對(duì)長(zhǎng)期的持續(xù)改善，但PSE和熱消融治療后血小板持續(xù)改善時(shí)間往往與脾栓或消融的體積密切相關(guān)，且往往面臨較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期獲益仍待進(jìn)一步評(píng)估。

5.4.1 部分脾動(dòng)脈栓塞（PSE） PSE可提升并維持較長(zhǎng)時(shí)間的血小板計(jì)數(shù)，但栓塞面積較難掌握，術(shù)后易出現(xiàn)間歇性發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振和栓塞后綜合征，且肝硬化患者脾動(dòng)脈栓塞有較高的內(nèi)臟靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生率達(dá)11.7%［53］。肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥患者接受TIPS聯(lián)合PSE治療后血小板計(jì)數(shù)獲顯著提升，術(shù)后7天較術(shù)前血小板提升200×109/L左右，早期給予低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝處理能有效預(yù)防TIPS聯(lián)合PSE術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成，門靜脈血栓形成發(fā)生率為2.3%［54］。

5.4.2 脾臟熱消融治療 熱消融用于治療門靜脈高壓性脾功能亢進(jìn)具有微創(chuàng)、安全、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)，其理想的消融量為50%～70%。但熱消融因目前沒(méi)有統(tǒng)一應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)操作者的技術(shù)要求較高、射頻儀器及耗材費(fèi)用高等原因，實(shí)際應(yīng)用較少。研究［55］報(bào)道肝硬化脾功能亢進(jìn)患者分別接受熱消融和脾切除治療，隨訪36個(gè)月時(shí)RFA組外周血小板計(jì)數(shù)顯著降低，48個(gè)月時(shí)恢復(fù)至基線水平，其中脾消融率低于50%患者脾功能亢進(jìn)在6個(gè)月后復(fù)發(fā)。

5.4.3 脾臟切除術(shù) 有報(bào)道［56］肝細(xì)胞癌（HCC）合并肝硬化患者脾切除術(shù)后血小板計(jì)數(shù)獲得3年持續(xù)改善。術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓，胰腺損傷發(fā)生率更高，但圍手術(shù)期死亡率相比未行脾切患者無(wú)明顯增加；靜脈曲張?jiān)俪鲅⒛[瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)明顯降低，但長(zhǎng)期死亡率無(wú)顯著差異［57］。此外，研究提示肝硬化合并門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)患者接受脾次全切除術(shù)可長(zhǎng)期改善食管胃底靜脈曲張破裂出血［58］，但肝硬化患者在脾切除術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓形成事件發(fā)生率可達(dá)22.2%［59］。

推薦意見10：脾臟切除術(shù)、脾臟栓塞術(shù)、脾臟熱消融術(shù)等有創(chuàng)治療用于HRT患者需充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，建議術(shù)前采取MDT模式，綜合各學(xué)科意見，制定最佳治療方案，并注意術(shù)后血栓等并發(fā)癥的防治（推薦級(jí)別：2B）。

5.5 血小板輸注 一個(gè)單位的濃縮血小板（標(biāo)準(zhǔn)成人血小板劑量）含（300±33）×109個(gè)血小板，血小板濃縮物儲(chǔ)存溫度為20 ℃～24 ℃，持續(xù)輕緩振搖不超過(guò)5 d［60］。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并血小板減少患者輸注1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)成人劑量血小板后，血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)可從39×109/L（16×109/L～64×109/L）提升至52×109/L（19×109/L～91×109/L）［61］；肝病患者術(shù)前輸注2 U血小板術(shù)后24 h血小板變化值為（15.17±18.23）×109/L，輸注1 U血小板變化值為（9.02±11.25）×109/L［61］；慢性肝病患者通過(guò)血小板輸注將血小板計(jì)數(shù)提升至50×109/L以上僅能維持2 d［62］。

部分血小板減少患者在連續(xù)2次及以上接受足夠劑量血小板輸注后，會(huì)出現(xiàn)臨床出血癥狀未見改善、血小板計(jì)數(shù)未見明顯增高等血小板輸注無(wú)效（platelet transfusion refractoriness，PTR）情況，而輸注經(jīng)配型選擇的相容性血小板是解決免疫性因素所致PTR的有效方法。反復(fù)血小板輸注的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有：（1）產(chǎn)生同種免疫，使以后的血小板輸注療效降低，是多次輸注患者常見問(wèn)題。（2）不良反應(yīng)：以非溶血性發(fā)熱和過(guò)敏反應(yīng)多見，報(bào)告發(fā)生率為3%［63］。

推薦意見11：血小板輸注仍是最快提升血小板計(jì)數(shù)的治療措施，可用于各種病因及病理生理機(jī)制所致血小板減少；鑒于其保存期短、臨床供應(yīng)緊缺及潛在輸注風(fēng)險(xiǎn)等，建議僅用于有危及生命出血風(fēng)險(xiǎn)及需接受緊急手術(shù)患者（推薦級(jí)別：2B）。

推薦意見12：導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效的原因通常有非免疫性因素和免疫性因素；針對(duì)非免疫性因素進(jìn)行對(duì)癥治療或者排除病因，對(duì)明確診斷免疫性血小板輸注無(wú)效患者，應(yīng)申請(qǐng)血小板配型（推薦級(jí)別：2A）。

5.6 其他治療 利可君、咖啡酸片等在臨床實(shí)踐中常被用于各種原因所致TP，小樣本研究提示利可君、咖啡酸片亦可一定程度改善HRT患者血小板計(jì)數(shù)。此外，中醫(yī)學(xué)基于整體觀念進(jìn)行辨證論治，TP多從虛證辨治，如陰虛血熱則滋陰退熱，氣血虧虛則益氣養(yǎng)血，再佐以止血類中藥預(yù)防出血，在改善患者全身癥狀的同時(shí)，對(duì)HRT具有一定臨床療效。研究［64］也提示在肝癌的治療方案中聯(lián)合中藥辨證論治，可降低治療相關(guān)的TP的發(fā)生率。

推薦意見13：HRT患者根據(jù)血小板減少的嚴(yán)重程度及緊急性，在血小板輸注、應(yīng)用升血小板藥物等治療基礎(chǔ)上，經(jīng)中醫(yī)辨證后可聯(lián)合中醫(yī)中藥治療（推薦級(jí)別：2B）。

6 HRT患者的抗凝治療

肝硬化患者門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）患病率為5%～20%，年發(fā)病率為3%～17%［65］。有2項(xiàng)Meta分析研究提示，抗凝治療后肝硬化PVT的門靜脈再通率為66%～71%，門靜脈完全再通率為41.5%～53%［66-67］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［68］發(fā)現(xiàn)，低分子肝素注射治療1個(gè)月后口服華法林5個(gè)月的抗凝治療方案對(duì)肝硬化PVT患者安全、有效。顯然抗凝治療對(duì)肝硬化患者PVT具有很好的治療效果，但臨床上仍然擔(dān)心抗凝治療可能帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肝硬化失代償期患者；《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)》將近期出血史、嚴(yán)重的胃底食管靜脈曲張、嚴(yán)重的TP作為肝硬化患者抗凝治療的主要禁忌證［69］。國(guó)際靜脈血栓栓塞醫(yī)學(xué)預(yù)防登記處（PROVEE）的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估住院患者出血發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L、肝衰竭、既往有出血史和胃十二指腸潰瘍是住院患者發(fā)生出血的危險(xiǎn)因素且可能會(huì)影響抗凝治療［70］；另有研究表明，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)，癌癥患者接受靜脈血栓栓塞癥的抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［71］。針對(duì)慢性肝病血小板減少癥患者應(yīng)該選擇何種的抗凝方案才能減少出血風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)支持性研究較少?！?022 EHA指南：腫瘤合并TP患者抗栓治療管理”［72］推薦3級(jí)TP伴靜脈血栓栓塞或房顫患者不使用口服抗凝劑和維生素K拮抗劑；平衡出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)后，急性靜脈血栓栓塞患者應(yīng)使用低分子肝素，預(yù)防性或治療性劑量均應(yīng)減少50%。4級(jí)TP患者不推薦進(jìn)行抗凝治療。

推薦意見14：肝病合并血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L的患者，抗凝治療需充分評(píng)估出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎進(jìn)行，低分子肝素劑量需減半或暫緩治療（推薦級(jí)別：2B）。

7 總結(jié)和展望

本共識(shí)匯總了HRT領(lǐng)域的最新文獻(xiàn)、臨床研究報(bào)道、相關(guān)指南或共識(shí)，綜合了共識(shí)編撰專家的臨床經(jīng)驗(yàn)及意見，推薦意見考慮了目前HRT治療措施提升血小板計(jì)數(shù)的有效性及其潛在不良反應(yīng)，方案實(shí)施時(shí)需結(jié)合患者的具體情況，充分評(píng)估患者的出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)，平衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，為廣大臨床醫(yī)生提供了HRT診斷、鑒別診斷及臨床治療管理的全方位指導(dǎo)（圖2）。但本共識(shí)所引用的文獻(xiàn)多數(shù)仍為回顧性或前瞻性觀察性研究，患者接受侵入性操作或手術(shù)的血小板安全閾值、脾切除等有創(chuàng)治療的獲益人群、血栓合并重度TP的抗凝治療等臨床問(wèn)題仍缺乏高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。后續(xù)隨著該領(lǐng)域循證的不斷積累，本共識(shí)將依據(jù)新的臨床證據(jù)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整和修訂。

圖2 HRT診療流程Figure 2 Flow chart of diagnosis and treatment of Hepatopathy-related thrombopenia

共識(shí)編撰委員會(huì)

主任委員：王福生（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）

副主任委員：陸蔭英（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、劉連新（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、胡亮釘（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、高春記（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、虞朝輝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、張晶（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院）

執(zhí)筆：于航（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、閆濤（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、孫耀（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）

委員會(huì)專家（按姓氏拼音排序）：安勇（山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、陳榮新（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、陳韜（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、程家敏（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、黨雙鎖（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、董政（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、高春記（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、高沿航（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院）、郜玉峰（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、胡亮釘（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、黃建榮（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、金龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）、黎軍和（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、陸偉（上海市公共衛(wèi)生臨床中心）、陸蔭英（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、盧實(shí)春（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、路箏（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、李海洋（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、李建軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院）、李克（廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院）、李衛(wèi)（阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院）、李文華（太原市第三人民醫(yī)院）、李志偉（深圳市第三人民醫(yī)院）、郭亞兵（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、郭亞榮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）、高杰（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、劉連新（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、劉傳苗（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）、劉振洋（湖南省腫瘤醫(yī)院）、孟繁平（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）、牛作興（山東省腫瘤醫(yī)院）、寧紅梅（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、寧琴（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、彭濤（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、彭仕芳（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、曲秀娟（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、宋天強(qiáng)（天津市腫瘤醫(yī)院）、孫劍（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、孫耀（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、沈潔（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）、唐紅（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、汪海濤（解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心）、王晗（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、王軍（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、王繼洲（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王帥（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、王文濤（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、王維虎（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）、王祥耀（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、王辛（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、吳建兵（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、夏峰（重慶西南醫(yī)院）、夏勇（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院）、夏志波（空軍特色醫(yī)學(xué)中心）、謝青（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、徐磊（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、閆濤（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、楊永峰（南京市第二醫(yī)院）、于航（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、虞朝輝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、余靈祥（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、余祖江（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、應(yīng)杰兒（浙江省腫瘤醫(yī)院）、袁振剛（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院）、曾珊（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、曾揚(yáng)（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）、張晶（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院）、張嵐（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、趙海濤（北京協(xié)和醫(yī)院）、趙明（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、趙雪珂（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、趙新穎（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）、左石（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

附錄A：中英文縮略詞對(duì)照表

英文縮寫AA AIH ALD APTT CIT CTCAE D-D DIC DITP DOAC EDTA FIB HAIC Hb HBV HCC HIT HPA HRT ITP MDT MPV MRI OS PDW PET-CT中文全稱再生障礙性貧血自身免疫性肝炎酒精性肝病活化部分凝血酶原時(shí)間腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)D-二聚體彌散性血管內(nèi)凝血藥源性血小板減少癥口服抗凝劑乙二胺四乙酸纖維蛋白原肝動(dòng)脈灌注化療血紅蛋白乙型肝炎病毒肝細(xì)胞癌肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥血小板抗原肝病相關(guān)血小板減少癥原發(fā)免疫性血小板減少癥多學(xué)科會(huì)診平均血小板體積核磁共振成像總生存期血小板分布寬度正電子發(fā)射斷層顯像英文縮寫PICC PLT P-LT-O法PROVEE PSE PT PTA PTCD PTR PVT RFA rhIL-11 rhTPO SAA SIRT TACE TEG TIPS TP TPO TPO-RA TT VKAs vWF WBC 90Y中文全稱經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管血小板熒光染色法國(guó)際靜脈血栓栓塞醫(yī)學(xué)預(yù)防登記處部分脾動(dòng)脈栓塞凝血酶原時(shí)間凝血酶原活動(dòng)度經(jīng)皮肝內(nèi)膽道引流術(shù)血小板輸注無(wú)效門靜脈血栓射頻消融重組人白介素11重組人血小板生成素重型再生障礙性貧血選擇性體內(nèi)放射療法經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)血栓彈力圖經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)血小板減少癥血小板生成素血小板生成素受體激動(dòng)劑凝血酶時(shí)間維生素K拮抗劑血管性血友病因子白細(xì)胞釔-90