何曉健 金玉奇 郭曼 趙江浩 胡勇平

Smith-Magenis 綜合征（Smith-Magenis syndrome，SMS）又稱為染色體17p11.2 缺失綜合征[1]，是一種罕見的遺傳病，發(fā)生率約為1/25 000，多為散發(fā)。SMS 常見癥狀包括獨特的面部特征、骨骼畸形、不同程度的智力運動發(fā)育遲緩、睡眠障礙以及自傷行為，影響身體多個器官、系統(tǒng)[2]。不同患者具體癥狀可能因人而易。該疾病也會出現(xiàn)眼部異常，如小角膜、上瞼下垂、斜視、虹膜異常、白內(nèi)障、視神經(jīng)黃斑發(fā)育不全、近視、視網(wǎng)膜脫離和格子樣變性等[1-7]，但未見葡萄膜炎、帶狀角膜變性等報道?，F(xiàn)回顧分析1 例經(jīng)分子遺傳學確診SMS 患兒的眼部臨床資料，探索SMS 可能引起的眼部表現(xiàn)。

患兒女，12 歲，2021 年6 月30 日因“發(fā)現(xiàn)雙眼視力下降半年”來浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院就診。患兒自出生起生長發(fā)育水平明顯低于同齡兒童，伴語言發(fā)育遲緩；平時睡眠時間短，早醒；脾氣急躁，動作多，注意力不集中；生氣時會打臉、摳手指等自傷行為，對疼痛不敏感，但患兒家長否認有明確的眼部外傷史；無法和同齡人正常相處；生理自控力差，有遺尿現(xiàn)象，聲音嘶啞?；純合翟? 產(chǎn)1 自然分娩，無窒息搶救史，其父母及弟弟身體健康。2011 年11 月18日因語言發(fā)育遲緩在上海交通大學附屬兒童醫(yī)學中心經(jīng)SNP 6.0 芯片進行全基因組分析，結(jié)果顯示17 號染色體短臂p11.2存在約3.2 Mb 缺失（17038384-202434）。2014 年1 月22 日在浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院經(jīng)外周血熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybrization，F(xiàn)ISH）分析再次證實17p11.2 微缺失。入院體格檢查：體質(zhì)量56 kg，身高153 cm，身材偏胖，兩肺呼吸音清，腹、脊柱、四肢正常，聽力無殊。特殊面容：頭發(fā)濃密質(zhì)地硬，方臉、鼻梁塌陷、嘴唇輕度外翻、嘴角向下，短指并有多處抓傷、中度智力低下，聲音嘶啞。眼科檢查：視力檢查不合作，雙眼角膜瞼裂區(qū)帶狀角膜變性，角膜后可見色素性角膜后沉著物（keratic precipitate，KP），前房淺，無明顯前房反應(yīng)，虹膜膨隆，瞳孔尚圓，對光反應(yīng)差，虹膜局部后粘連明顯，晶狀體表面有色素黏附，右眼晶狀體呈乳白色混濁，左眼晶狀體中度混濁，眼底欠清。壓平眼壓：18.9/16.7 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。眼部B 超提示晶狀體在位，玻璃體輕度混濁，視網(wǎng)膜平伏，見圖1。A 超檢查：右眼22.44 mm，左眼22.26 mm，角膜水平直徑（white-towhite,WTW）：右眼11.2 mm，左眼11.2 mm。血TORCH 檢查提示巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM（+）。眼內(nèi)液檢查：病毒核酸檢測（-），單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）IgG（+），EB病毒（epstein-barr virus，EBV）IgG（+），其中HSV-IgG 為795.36 U/mL，遠高于＜9 U/mL 的參考范圍。炎癥因子IL-8、IL-6 均中度增高，自身抗體及免疫球蛋白正常范圍，類風濕因子及人類白細胞抗原（human leucocyte antigen,HLA）B27（-），T 細胞斑點試驗（-），甲狀腺功能（-）。診斷：雙眼慢性前葡萄膜炎；雙眼帶狀角膜變性；雙眼并發(fā)性白內(nèi)障；SMS。2021 年11 月26 日患者兒入院后予以右眼全麻下白內(nèi)障摘除+人工晶體植入+前段玻璃體切割+后囊膜截開術(shù)，術(shù)中晶狀體懸韌帶未見明顯異常，術(shù)后患兒視物較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，人工晶狀體位正，眼底可見視網(wǎng)膜平伏，見圖2。

圖1 患兒術(shù)前眼部B 超照片

圖2 患兒術(shù)后眼部B 超照片

討論SMS 最早在上世紀80 年代年被報道。90%SMS 患者是由于染色體17p11.2缺失，10%的患者是該部位基因突變導致[1-2，8]。而視黃酸誘導蛋白1（retinoic acid- induced-1，RAI1）基因作為一種計量敏感基因，是其中的主要基因，在核受體信號通路中發(fā)揮重要作用，參與神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、骨骼等多個器官和系統(tǒng)的發(fā)育[2]。RAI1 與患者多發(fā)異常表現(xiàn)密切相關(guān)，患者通常有典型的顱面部特征，如短頭畸形，毛發(fā)濃密，唇外翻，凸額，面中部發(fā)育不全[2-3]。特殊性的面部特征可以作為診斷的重要依據(jù)[9]。大部分患者伴隨全身骨骼畸形，如脊柱側(cè)彎，身材矮小，指短畸形等[10]。生長發(fā)育遲滯，尤其語言發(fā)育落后更明顯。大多數(shù)患者有輕度至中度智力障礙[2]，頭部影像學可見腦室或枕大池擴大[3]。RAI1 還會影響褪黑素周期[11]，因此大部分患者有嚴重的睡眠障礙[2]。約88%患者有行為異常舉動[2]，表現(xiàn)為多動，注意力不集中，脾氣暴躁及自我傷害行為，如撞頭、打自己等，皮膚常見抓傷，可能原因與SMS 患者周圍神經(jīng)對疼痛刺激不敏感有關(guān)[12]。SMS 患者還可能合并聲音嘶啞[2]。37%的SMS 患者有心臟病變[3]，包括房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥等。本例患兒面容特殊，智力運動及語言發(fā)育落后，睡眠障礙，有典型的自我傷害行為，聲音嘶啞，但未伴聽力障礙、骨骼改變及心臟問題。染色體17p11.2 存在3.2 Mb 缺損。與SMS 在表型及細胞遺傳學上是相符的。

SMS 患者伴眼部病變，發(fā)生率可達85%～90%[1，3，6]。約50%的SMS 患者有小角膜，66.7%的患者可存在虹膜異常[1]，虹膜結(jié)節(jié)多見，也有患者有虹膜缺損，甚至后期出現(xiàn)青光眼[5]。斜視的發(fā)生率為32%～81%，包括內(nèi)斜視和外斜視。常見屈光不正，尤其是進行性近視。白內(nèi)障表現(xiàn)一般是核性混濁，多見于伴發(fā)高度近視的SMS 患者。此外，患者出現(xiàn)晶狀體半脫位發(fā)生可能與其長期撞頭、拍臉等暴力自殘行為有關(guān)[2]。隨著年齡增長視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率增加，可能的原因是近視引起眼底周邊格子樣變性和患者暴力自殘[4]。視網(wǎng)膜、色素膜缺損[1]、黃斑瘢痕[7]及視神經(jīng)發(fā)育異常也可見于SMS 患者。本例患兒自幼不能配合視力檢查，本次檢查發(fā)現(xiàn)眼位正，眼軸及角膜直徑均屬于正常范圍?；純貉鄄坎∽冎饕婕把矍安浚憩F(xiàn)為雙眼虹膜膨隆后粘，周邊前房淺，角膜后色素性KP，晶狀體表面有明顯色素黏附，但前房反應(yīng)（-），眼內(nèi)液檢查常見病毒核酸（-），HSV-IgG（+），EBV-IgG（+），特別是HSV-IgG 滴度非常高，提示該患兒既往存在HSV 感染，目前屬于慢性期?；仡櫜∈?，可能是SMS 患兒周圍神經(jīng)病變痛覺不敏感，因而錯過了葡萄膜炎急性期。該患兒晶狀體無明顯脫位，家長否認有明確眼部外傷史，故認為該患兒的晶狀體混濁并非外傷引起。且患兒晶狀體乳白色混濁，和高度近視引起的核性混濁也明顯不同。推測該患兒白內(nèi)障的發(fā)生與反復葡萄膜炎癥有關(guān)；此外反復的前房炎癥還可能誘發(fā)角膜淺層鈣化變性引起帶狀角膜變性。

RAI1 基因不影響免疫功能[13]，但很多SMS 患者發(fā)生反復中耳炎、鼻竇炎、肺炎、腸胃炎。研究認為是17p11.2 區(qū)域的其他基因缺失所致。如腫瘤壞死因子受體超家族成員13B 缺失可導致其編碼的跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子（transmembrane activator and calaium modulator and cyclophilin ligand interactor,TACI）單倍體不足[14-16]，后者參與漿細胞分化和調(diào)節(jié)抗體類別轉(zhuǎn)換，在調(diào)節(jié)B 細胞增殖中起重要作用，因而與常見的免疫缺陷病相關(guān)并且呈現(xiàn)多樣性[14，17]。SMS 一般不引起自身免疫性疾病，Perkins 等[15]研究發(fā)現(xiàn)SMS 患者對自身抗體的反應(yīng)性并不比對照組高。本例患兒自身抗體、風濕因子（-），也無明顯關(guān)節(jié)炎病史，但全身TORCH 化驗結(jié)果顯示CMV-IgM（+），提示該患兒初次就診時存在CMV 感染，眼內(nèi)液檢查結(jié)果顯示EBV-IgG（+）、HSV-IgG（+），其全身病毒和眼內(nèi)液病毒種類不同，可能原因是患兒不配合導致采樣有較長時間間隔，但也說明該患兒極易受病毒攻擊?？紤]該患兒染色體17p11.2 的缺失范圍較大，影響了TACI，從而導致免疫缺陷而易于受到病毒感染，但該推測尚需進一步的分子細胞學證據(jù)和更長期臨床隨訪觀察。

綜上所述，對于生長發(fā)育遲緩合并睡眠障礙、沖動性格、自傷行為等表現(xiàn)的患者，需警惕SMS 的可能，盡早行染色體基因芯片檢查以明確診斷。SMS 患者合并的眼部異常除白內(nèi)障、斜視、屈光不正外，還有葡萄膜炎、帶狀角膜變性可能。