賈哲 田媛 魯素彩 門路 劉錚 趙丹寧

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的一種亞型，近10年來發(fā)病率明顯增加。UC 分為緩解期和活動期，早期評估疾病活動度是設(shè)計最優(yōu)治療方案、盡快控制臨床癥狀并最終達到臨床緩解的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可有效降低手術(shù)率和重癥UC 患者的死亡率[1]。目前對UC 患者的治療和評估大多通過內(nèi)鏡和病理組織學(xué)檢查進行，存在侵入性操作、價格昂貴、短期復(fù)查依從性差且并發(fā)癥發(fā)生率高等問題，一些醫(yī)療技術(shù)不完善的基層醫(yī)院可能因無法行內(nèi)鏡檢查而延誤診治的最佳時機，提示臨床上需要可替代內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查的非侵入性血清標志物來評估UC 疾病的活動度。傳統(tǒng)的生化指標如CRP、ESR 被認為是UC 早期監(jiān)測疾病活動度的重要非侵入性指標，但兩者靈敏度和特異度較低[2]。近年來出現(xiàn)的新型無創(chuàng)標志物如糞便鈣衛(wèi)蛋白（feacal calprotein，F(xiàn)C）和乳鐵蛋白，靈敏度和特異度較高，但價格昂貴，因此普及困難[3]。探究可評估UC 疾病活動度的非侵入性血清學(xué)標志物成為UC 研究的新方向。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、中性粒細胞與血小板比值（neutrophil to plateletcrit ratio，NPR）可以根據(jù)血細胞分析結(jié)果輕松計算，研究提示NPR、NLR 可作為監(jiān)測組織炎癥和壞死的非侵入性指標[4]，在評估消化道腫瘤、心腦血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病臨床活動度上有較大價值[5-8]。本研究旨在探討無法行結(jié)腸鏡及病理活組織檢查的UC 患者，使用NLR 和NPR 評估UC 疾病活動度、黏膜損傷程度及組織學(xué)嚴重程度的價值，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2018 年11 月至2020 年11 月河北大學(xué)附屬醫(yī)院收治的129 例UC 患者的臨床資料。納入標準：（1）符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年·北京）》[9]中UC 診斷標準的患者；（2）臨床病歷資料完整。排除標準：（1）合并其他胃腸道疾病，如急性感染性結(jié)腸炎、病毒感染、寄生蟲感染、中毒性巨結(jié)腸等；（2）入院前1 個月內(nèi)使用過影響凝血功能的藥物、激素、免疫抑制劑；（3）合并其他嚴重疾病者，如血液系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病、腎功能不全、慢性肝或心臟病、自身免疫性疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準文號：HDFYLL-KY-2023-157），所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 （1）收集UC 患者的電子病歷信息，包括性別、年齡、既往史、用藥、排便情況等基礎(chǔ)資料；（2）記錄入院24 h 內(nèi)血常規(guī)、ESR、CRP 檢驗結(jié)果；（3）記錄入院3 d 內(nèi)結(jié)腸鏡檢查結(jié)果，并于病理科調(diào)取入組患者的病理組織學(xué)切片，由兩個高年資的病理科醫(yī)師觀察病理組織切片，彼此雙盲，如果出現(xiàn)不一致的情況再由第3 位高年資病理科醫(yī)師評估這一病理組織標本，一致性強的結(jié)果為最終報告結(jié)果并記錄；（4）計算NLR 和NPR。

1.2.2 實驗室檢查 采用自動化分析儀測定外周血的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、PLT、ESR 和CRP 水平。本院CRP 正常值參考范圍為0～10 mg/L。

1.2.3 評價指標 依據(jù)Truelove-Witts 評分[10]、Mayo 內(nèi)鏡評分（Mayo colonoscopy grade，MES）[11]、Nancy 組織學(xué)指數(shù)（Nancy histology index，NI）[12]分別評估UC 臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)活動度及嚴重程度。Truelove-Witts 評分將臨床活動度分為輕度、中度、重度，輕度定義為：排便次數(shù)＜4 次，輕或無便血，脈搏、體溫、Hb 正常，ESR＜20 mm/h；重度定義為：排便次數(shù)＞6 次，重度便血，脈搏＞90 次/min，體溫＞37.8 ℃，Hb＜75%正常值，ESR＞30 mm/h；中度介于輕、重度之間。MES 用于評估內(nèi)鏡活動度，計0～3 分，0 分內(nèi)鏡表現(xiàn)為正?；蛱幱诜腔顒有圆?，1 分內(nèi)鏡表現(xiàn)為輕度病變（紅斑、血管紋理減少和輕度脆性），2 分內(nèi)鏡表現(xiàn)為中度病變（明顯紅斑、血管紋理缺乏和脆性、糜爛），3 分內(nèi)鏡表現(xiàn)為重度病變（自發(fā)性出血、潰瘍）。NI 用于評估組織學(xué)活動度，計0～4 級，0 級組織學(xué)表現(xiàn)為慢性炎癥細胞（單核細胞/嗜酸性粒細胞）數(shù)量無或輕度增加，1 級組織學(xué)表現(xiàn)為慢性炎癥細胞（單核細胞/嗜酸性粒細胞）數(shù)量明顯增加；2 級組織學(xué)表現(xiàn)為固有層或上皮中輕度中性粒細胞浸潤，難以觀察；3 級組織學(xué)學(xué)表現(xiàn)在固有層和上皮中存在多個中性粒細胞簇，很容易被觀察到；4 級組織學(xué)表現(xiàn)為出現(xiàn)潰瘍。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關(guān)分析NLR、NPR 與臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)活動度的相關(guān)性（r）。采用Pearson 相關(guān)分析NLR、NPR 和炎癥指標（ESR、CRP）的相關(guān)性（r），當0.8≤r＜1，表示強相關(guān)；當0.5≤r＜0.8，表示中等相關(guān)；0.3≤r＜0.5，表示弱相關(guān)；當r＜0.3，表示無相關(guān)性。采用MedCalc 數(shù)據(jù)分析軟件制作ROC 曲線評價NLR、NPR 診斷UC 的效能，計算AUC 及95%CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UC 患者基本資料 按照Truelove-Witts 評分對納入的129 例UC 患者進行臨床活動度分組，中度患者最多（59/129，45.74%），其次是輕度（42/129，32.56%）、重度（28/129，21.70%）患者。根據(jù)MES 進行內(nèi)鏡活動度分組，其中3 分（58/129，44.96%）和2 分（57/129，44.19%）患者較多，其次是1 分患者（14/129，10.85%），無0 分患者。根據(jù)NI 對組織學(xué)活動度分組，其中4 級患者最多（61/129，47.29%），其次是2 級（50/129，38.76%）、3 級（15/129，11.63%）患者，再次是1 級（3/129，2.32%）患者，無0 級患者。

2.2 不同活動度UC 患者指標比較

2.2.1 不同臨床活動度UC 患者指標比較 隨臨床活動度增加，UC 患者的ESR、CRP、NLR、NPR 依次升高，且ESR、CRP、NLR、NPR 在不同分組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同臨床活動度UC患者指標比較

2.2.2 不同內(nèi)鏡活動度UC 患者指標比較 隨內(nèi)鏡活動度增加，UC 患者ESR、CRP、NLR、NPR 依次升高。MES 1 分、2 分、3 分UC 患者CRP、NLR、NPR 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；MES 3 分患者與1 分、2 分患者ESR 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MES 1 分與2 分患者ESR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同內(nèi)鏡活動度UC患者指標比較

2.2.3 不同組織學(xué)活動度UC 患者指標比較 隨組織學(xué)活動度增加，ESR、CRP、NLR、NPR 水平依次升高。組織學(xué)4 級患者與1、2、3 級患者ESR、CRP 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；組織學(xué)3 級患者與1、2 級患者ESR、CRP 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但組織學(xué)1 級患者與2 級患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。組織學(xué)1、2 級患者分別與3、4 級患者NPR、NLR 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但組織學(xué)1 級患者與2、3、4 級患者NPR、NLR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 不同組織學(xué)活動度UC患者指標比較

2.3 相關(guān)性分析 NLR、NPR 與Truelove-Witts 評分，MES、NI 均呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）；NLR 與ESR、CRP均呈正相關(guān)（均P＜0.01），分別為中等相關(guān)和強相關(guān)；NPR 與ESR、CRP 均呈正相關(guān)（均P＜0.01），均為強相關(guān)。見表4。

表4 NLR、NPR與活動度評分和炎癥指標的相關(guān)性分析

2.4 NLR、NPR 診斷UC 的臨床價值 ROC 曲線分析顯示，NLR 診斷UC 的AUC 為0.858，95%CI：0.806～0.900，Z=14.675，P＜0.05；NPR 診斷UC 的AUC 為0.736，95%CI：0.674～0.791，Z=7.310，P＜0.05。NLR 的最佳閾值為1.876，靈敏度和特異度分別為0.806 和0.771，NPR 的最佳閾值為18.186，靈敏度和特異度分別為0.504 和0.833。見圖1。

圖1 NLR、NPR 診斷UC 的ROC 曲線

3 討論

血細胞參數(shù)相關(guān)比值是一種新型的非侵入性血清標志物，被用來評估不同疾病的活動度，因操作簡單而受到青睞。常用的血細胞參數(shù)比值主要與中性粒細胞、淋巴細胞和血小板有關(guān)。中性粒細胞參與并影響機體炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，當聚集于UC 患者腸道損傷黏膜上皮內(nèi)時可釋放炎癥因子，加重腸道黏膜損傷及炎癥程度，而增加的炎癥因子、趨化因子水平又會刺激中性粒細胞的進一步生成，從而進入惡性循環(huán)[13]。這些聚集的中性粒細胞還會釋放一種內(nèi)源性抗菌多肽物質(zhì)，使皮膚及其他組織器官免受致病菌的侵襲，以刺激上皮細胞的轉(zhuǎn)移和增殖，并促進保護性黏蛋白的產(chǎn)生[14]。這也是UC 活動期患者中性粒細胞計數(shù)增加的原因。同時有研究表明，淋巴細胞在UC 患者外周血和黏膜層中功能紊亂，主要表現(xiàn)為對絲裂原植物血凝素物質(zhì)的反應(yīng)效能下降，絕對數(shù)呈下降趨勢[15]。使用NLR 可體現(xiàn)UC 患者體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)的兩種途徑：即中性粒細胞介導(dǎo)的腸道炎癥反應(yīng)和淋巴細胞介導(dǎo)的免疫調(diào)控過程[16]。兩種細胞分工性質(zhì)的不同使NLR 變化具有重要臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)活動度增加，UC 患者NLR 水平升高，不同臨床、內(nèi)鏡活動度下NLR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。可見NLR 可作為區(qū)分不同臨床、內(nèi)鏡活動度的重要參數(shù)。NLR 在組織學(xué)1、2級患者與3、4 級患者間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但1級與2 級患者、3 級與4 級患者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示NLR 在組織學(xué)分界區(qū)的判斷能力不敏感。ROC 曲線分析顯示，NLR 診斷UC 的AUC 為0.858，最佳閾值為1.876，靈敏度和特異度分別為0.806和0.771。Okba 等[17]研究結(jié)果顯示NLR 診斷活動度的靈敏度和特異度均為90%，并且NLR 與ESR、CRP 呈正相關(guān)性。這一研究結(jié)果與Posul 等[16]、Demir 等[15]、田景媛等[18]研究結(jié)果一致。董月美等[19]發(fā)現(xiàn)NLR 與MES、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下嚴重程度指數(shù)（ulcerative colitis endoscopic index severity，UCEIS）評分呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)NLR 與Truelove-Witts 評分、MES、NI、常規(guī)炎癥指標（ESR、CRP）均存在正相關(guān)關(guān)系，與上述研究結(jié)果一致。

血小板是參與凝血的重要物質(zhì)，血小板聚集可導(dǎo)致血栓形成。當體內(nèi)出現(xiàn)急性炎癥時，機體會釋放相應(yīng)細胞因子，誘導(dǎo)血小板增多[20]。UC 患者腸道微血栓形成后會釋放炎性遞質(zhì)，產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，從而加劇腸黏膜缺血狀態(tài)，并導(dǎo)致腸道不可逆損傷[21]。血小板含有的IL-8 可使中性粒細胞趨化聚集，并釋放超氧化物，形成血小板-中性粒細胞聚集體[22]，在活動期UC 患者中呈現(xiàn)增加趨勢。中性粒細胞-血小板的相互作用解釋了UC 患者血栓形成的高發(fā)性，其機制為利用Toll 樣受體-4 形成中性粒細胞胞外陷阱。NPR體現(xiàn)了外周血中的中性粒細胞和血小板比例，當疾病爆發(fā)時，該比值會上升，可能是中性粒細生成比例更高、生成速度過快造成的，NPR 也因此成為疾病的監(jiān)測工具。

Yamamoto-Furusho 等[14]發(fā)現(xiàn)UC 緩解期患者NPR低于活動期患者，NPR 與MES 有較強相關(guān)性，且NPR與CRP、白蛋白、FC 均呈正相關(guān)；NPR 評估臨床活動度的靈敏度為0.880、特異度為0.635；評估內(nèi)鏡活動度的靈敏度為0.705、特異度為0.618。劉雪冰等[23]發(fā)現(xiàn)隨著UC 患者活動度增加，NPR 水平也隨之升高（P＜0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)隨著臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)活動度的增加，UC 患者NPR 呈升高趨勢，且不同臨床、內(nèi)鏡活動度下NPR 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示NPR 可在一定程度上輔助判斷UC 臨床、內(nèi)鏡活動度，從而指導(dǎo)臨床治療。本研究還發(fā)現(xiàn)NPR 評估組織學(xué)活動度時，組織學(xué)分級1、2 級患者和3、4 級患者間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但組織學(xué)分級1 級與2、3、4 級患者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明NPR 在組織學(xué)活動度分界區(qū)判斷能力稍差。NPR 與ESR、CRP、Truelove-Witts 評分、MES、NI 均存在較強正相關(guān)，診斷UC 的AUC 為0.736，最佳閾值為18.186，靈敏度和特異度分別為0.504 和0.833。但有研究發(fā)現(xiàn)NPR 對那些臨床癥狀不明顯的輕中度UC 患者的診斷意義較大[14]，本研究病例組大部分為輕中度患者，這可能是本研究結(jié)果有意義的原因之一。

綜上所述，NLR、NPR 可作為臨床診斷UC 及判斷UC 疾病活動度的輔助指標，與該兩項比值相關(guān)的資料獲取簡單、廉價及實用，操作難度系數(shù)低，且患者配合度、臨床使用價值較大。NLR、NPR 雖然在組織學(xué)分級上的區(qū)分能力較差，但可準確地評估臨床、內(nèi)鏡及組織學(xué)的活動度。